Selinexor pour le traitement du myélome multiple indolent à risque intermédiaire et élevé

Les troubles des cellules plasmatiques sont un éventail de maladies allant de la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) au myélome multiple indolent (SMM) en passant par le myélome multiple (MM). Le myélome multiple est précédé d'un état précurseur asymptomatique dans la majorité des cas. Bien que la grande majorité de ces patients n'évoluent pas vers une maladie symptomatique, il existe un sous-ensemble de patients à risque intermédiaire à élevé atteints de SMM qui répondent aux critères de MM, notamment l'hypercalcémie, l'anémie, l'insuffisance rénale et les lésions osseuses lytiques. .

Il existe de nombreux systèmes de stratification des risques qui ont été conçus pour prédire quels patients présentent le risque de progression le plus élevé. Le groupe de la Mayo Clinic a identifié 3 facteurs comme prédicteurs de la progression précoce. ces facteurs comprennent une charge plasmocytaire de la moelle osseuse supérieure à 20 %, une protéine monoclonale (pointe M) de 2 g/dL ou plus, et un rapport entre les chaînes légères libres sériques impliquées et non impliquées de 20 % ou plus. Les patients présentant un ou plusieurs de ces facteurs de risque ont un risque accru de progression vers le MM au cours des cinq premières années suivant le diagnostic.

La norme actuelle de soins pour le traitement des patients atteints de SMM est l'observation, car de nombreuses études précoces n'ont pas réussi à démontrer un avantage de survie avec une intervention pharmacologique. Des études plus récentes ont visé à sélectionner les patients à haut risque où l'intervention est plus susceptible d'être bénéfique pour prévenir ou retarder la progression. Les approches ont varié en intensité et en objectif, certaines visant à prévenir ou à retarder la progression, et d'autres visant à traiter de manière agressive avec une intention curative. Bien que les résultats préliminaires de ces études aient été prometteurs, il n'y a pas de consensus sur l'approche optimale chez les patients atteints de myélome multiple indolent à risque intermédiaire à élevé.

Selinexor est un inhibiteur sélectif de petite molécule de l'exportation nucléaire (SINE), qui inhibe l'exportine-1 (XPO1) d'une manière covalente lentement réversible. XPO1 est une protéine de transport responsable du transport de plus de 200 protéines du noyau au cytoplasme. L'inhibition de XPO1 conduit à l'accumulation de protéines suppresseurs de tumeurs, de régulateurs du cycle cellulaire et d'ARNm d'oncoprotéines dans le noyau et conduit finalement à l'apoptose des cellules malignes. Il a été démontré que l'inhibition de XPO1 induisait l'apoptose dans les cellules MM malignes et empêchait l'ostéoclastogenèse sans toxicité pour les cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC) environnantes.

Selinexor a été approuvé par la FDA pour le traitement du myélome multiple récidivant et réfractaire et est actuellement étudié en première ligne et en rechute avec différentes combinaisons thérapeutiques dans le cadre de l'essai STOMP. Selinexor n'a pas été étudié dans la population des maladies précurseurs. Bien que les mécanismes exacts de progression du SMM au MM ne soient pas complètement compris, il a été démontré que l'expression de XPO1 est augmentée au cours de la progression de la maladie, ce qui en fait une cible prometteuse dans cette population de patients. Les chercheurs visent à limiter le profil d'effets secondaires tout en maintenant l'efficacité du traitement du SMM, dans le but de retarder ou d'empêcher la progression vers le MM. Les chercheurs émettent l'hypothèse que dans une maladie à faible charge tumorale, une dose plus faible de selinexor peut être efficace et conduire à un profil de toxicité amélioré par rapport à la posologie standard.