軽度の神経認知障害（NCD）の高齢者に対する長期経頭蓋パルス刺激（TPS）

バックグラウンド：

現在、主要な神経認知障害 (NCD) として知られている認知症は、香港および世界中で大きな健康上の負担となっています。 認知機能低下の改善または認知症の予防を目的とした介入は、疾患の影響を軽減するための説得力のある代替パラダイムを提供します。 原則として、認知症への介入は、その最適な利益を得るために、精神障害の診断および統計マニュアルの第 5 版 (DSM- 5)。

しかし、軽度の NCD または MCI の段階での認知機能低下の予防または延期に対する薬理学的アプローチを支持する証拠は見つかっていません (1, 2)。 非侵襲的脳刺激療法 (NIBS) は、この問題に取り組むための潜在的な代替手段としてますます認識されています。

TPSの導入:

NIBS の代表的な例として、経頭蓋直流刺激 (tDCS) と経頭蓋磁気刺激 (TMS) があります。 これらに加えて、軽度から中等度のアルツハイマー病 (AD) 患者の中枢神経系 (CNS) の治療のために、最近 2018 年に CE マーキングを取得した、経頭蓋パルス刺激 (TPS) という名前の新しい NIBS があります。

TPS は、脳を刺激するために超音波周波数範囲で繰り返し単一の超短パルスを使用しています。 ニューロ ナビゲーション デバイスを使用すると、TPS は高度に焦点を絞って正確にターゲットを絞った方法でこれを実現できます (3)。 TPS は、直流電流または誘導電流を使用する tDCS および TMS とは異なります。 電流を使用して脳を刺激することは、伝導性の問題 (4) と脳の深部領域に到達できないこと (5) によって制限される可能性があります。 代わりに、TPS は、頭蓋骨の減衰の問題にもかかわらず、皮質下領域を非侵襲的に調節するための優れた空間精度と解像度を提供します (6)。 より低い超音波周波数 TPS を使用すると、人間の頭蓋骨への浸透を改善することができます (3)。

TPS の生物学的メカニズム:

TPS の基本的なメカニズムはメカノトランスダクションです。 これは、細胞が機械的 TPS 刺激を生化学的応答に変換する生物学的経路であり、移動、増殖、分化、アポトーシスなどのいくつかの基本的な細胞機能に影響を与えます (7, 8)。 超短超音波パルスは、培養神経幹細胞の細胞増殖と分化を促進する可能性があり、CNS 疾患の脳機能の修復に重要な役割を果たします (9)。 TPS はおそらくニューロンに影響を与え、細胞透過性の増加 (9)、機械受容イオンチャネルの刺激 (7)、血管拡張をもたらす一酸化窒素の放出、代謝活性と血管新生の増加 (10)、血管の刺激など、いくつかの経路を通じて神経可塑性効果を誘発します。成長因子 (VEGF) (11) および脳由来神経栄養因子 (BDNF) の刺激 (12)。 別の動物研究では、虚血性脳損傷直後の超音波刺激は、脳血流の増加と一酸化窒素合成の活性化を通じて神経保護的であることが示されました (13)。

TPS の以前の臨床経験とその安全性の問題:

TPS は、人間の脳における神経調節効果を示しました。 TPS 技術にはいくつかの利点があります。 まず、超短 TPS パルスは、脳の加熱と二次刺激の最大値を回避します。 第二に、TPS は、皮質領域 (3) と視床などの深部構造 (6) の両方で、体性感覚誘発電位 (SEP) の振幅を調節することができます。 第三に、TPS は人間の脳の形態を変化させる可能性があります (14)。

臨床使用では、長期TPSは無反応性覚醒症候群の患者に有意な改善をもたらすことが示されました. (15)。 別の臨床研究では、TPS が AD の高齢者に適用されました。 認知の有意な改善が実証されました (刺激の直後と同様に、1 か月後と 3 か月後。 fMRI では、メモリ ネットワーク内の接続性が大幅に向上することも示されました (3)。 同じ研究でのその後のフォローアップ中に、TPS はデフォルトモードネットワーク内の皮質萎縮の減少を示しており、これは神経心理学的改善に関連しています (14)。 人間の脳で行われた別の TPS 研究では、アクティブな TPS が、偽の TPS コントロールと比較して、最後の刺激から最大 1 週間後まで、刺激された領域と隣接領域内の機能的および構造的結合を増加させることがわかりました。 TPSがヒトに長期的な影響を与える神経可塑性変化を誘発する可能性があることが示唆されました(16)。 要約すると、TPS は長期的な神経可塑性変化を誘発することにより、その神経保護効果を示しており、これは動物およびヒトの両方の研究における神経心理学的検査および神経画像検査によって裏付けられています。

安全性の問題に関しては、in vivo 動物 TPS 研究では、人間の研究に比べて 6 ～ 7 倍高いエネルギー レベルを使用したにもかかわらず、組織の損傷は発生しませんでした。 さらに、介入は、以前のAD研究でMRIで確認されたように、ヒトの頭蓋内出血、浮腫、または他の頭蓋内病変などの深刻な悪影響を引き起こしませんでした。 頭痛 (4%)、痛みや圧迫感 (1%)、気分の悪化 (3%) を除いて、重大な副作用は報告されていません (3)。 CE マークの TPS システムは、1500 回を超える治療で安全であることが証明されています。

知識のギャップとパイロット研究の結果:

軽度の NCD は、認知症へのさらなる進行を避けるための介入の黄金期です。 TPS は、その神経保護効果により、新しい治療オプションとして大きな可能性を秘めていますが、私たちの知る限り、軽度の NCD 被験者に対して行われた TPS 研究はありません。 軽度の NCD における TPS の有効性を判断するために、2020 年 12 月から 2021 年 12 月まで、私たちのチームによって非盲検パイロット研究が実施されました。 (付録 1) 予備的な結果は 2021 年脳刺激会議で発表され、アブストラクト形式で公開されました (17)。 軽度の NCD を有する 16 人の高齢者を募集しました。 彼らは 2 週間にわたって 6 セッションの TPS を受けました。 評価は 3 つの時点で行われました。 試験中に脱落した被験者はいなかった。 統計的に有意な改善が主要アウトカムである HK-MoCA で 18.06 から 20.25 に見られました。 改善は、TPS 介入後 12 週間まで維持されました。 悪影響は観察されませんでした。 この結果は、TPS が軽度の NCD のグローバル認知に即座に影響を与える可能性が高く、改善が持続的であることを示唆しています。 ただし、2 週間の治療期間は、長期的に神経変性疾患に有意な変化を引き起こすには十分な長さではない可能性があります。 以前の研究では、長期の脳深部刺激が海馬萎縮を逆転させ、アルツハイマー病 (AD) における脳萎縮の自然な経過に影響を与える可能性があることが示されました (18)。 現在のところ、NCD に対して行われる長期の NIBS 治療はありません。 したがって、パイロット研究の結果に基づいて、軽度のNCD患者の認知と脳構造に対する長期TPSの有効性を評価するために、パイロットケースコントロール試験を実施する予定です。