对患有轻度神经认知障碍 (NCD) 的老年人进行长期经颅脉冲刺激 (TPS)

背景：

痴呆症，现称为主要神经认知障碍 (NCD)，是香港乃至全球的一大健康负担。 旨在改善认知能力下降或预防痴呆症的干预措施为减少疾病的影响提供了令人信服的替代范例。 原则上，痴呆症的干预应在最早的临床前阶段开始，以达到其最佳效益，即第 5 版《精神疾病诊断与统计手册》（DSM- 5).

然而，尚未发现任何证据支持在轻度 NCD 或 MCI 阶段采用药理学方法来预防或延缓认知能力下降 (1, 2)。 无创脑刺激 (NIBS) 越来越被认为是解决这一问题的潜在替代方案。

TPS简介：

NIBS 的典型例子是经颅直流电刺激 (tDCS) 和经颅磁刺激 (TMS)。 除此之外，还有一种名为经颅脉冲刺激（TPS）的新 NIBS，最近于 2018 年获得 CE 标志，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病（AD）患者的中枢神经系统（CNS）。

TPS 使用超声波频率范围内的重复单超短脉冲来刺激大脑。 借助神经导航设备，TPS 可以高度聚焦和精确定位的方式实现这一目标 (3)。 TPS 不同于使用直流或感应电流的 tDCS 和 TMS。 使用电流刺激大脑可能会受到传导性问题 (4) 和无法到达大脑深部区域 (5) 的限制。 相反，TPS 提供了良好的空间精度和分辨率来非侵入性地调制皮层下区域，尽管存在颅骨衰减问题 (6)。 使用较低的超声波频率 TPS 可以成功地提高人类的颅骨穿透力 (3)。

TPS的生物学机制：

TPS 的基本机制是机械传导。 它是一种生物学途径，细胞通过该途径将机械 TPS 刺激转化为生化反应，从而影响一些基本的细胞功能，例如迁移、增殖、分化和凋亡 (7, 8)。 超短超声脉冲可以增强培养的神经干细胞的细胞增殖和分化，这在中枢神经系统疾病的脑功能修复中起着重要作用 (9)。 TPS 可能通过多种途径影响神经元并诱导神经可塑性效应，包括增加细胞通透性 (9)、刺激机械敏感离子通道 (7)、释放一氧化氮导致血管舒张、增加代谢活动和血管生成 (10)、刺激血管生长因子 (VEGF) (11) 和刺激脑源性神经营养因子 (BDNF) (12)。 另一项动物研究表明，缺血性脑损伤后立即进行超声刺激可通过增加脑血流量和激活一氧化氮的合成来发挥神经保护作用 (13)。

TPS既往临床经验及安全性问题：

TPS 在人脑中表现出神经调节作用。 TPS 技术有几个优点。 首先，超短 TPS 脉冲避免大脑加热和二次刺激最大值。 其次，TPS 可以调节皮层区域 (3) 甚至丘脑等深层结构 (6) 的体感诱发电位 (SEP) 的振幅。 第三，TPS 可能会改变人脑形态 (14)。

对于临床使用，长期 TPS 显示可以显着改善反应迟钝的觉醒综合征患者。 (15). 在另一项临床研究中，TPS 被应用于患有 AD 的老年人。 证明了认知能力的显着改善（立即以及刺激后 1 个月和 3 个月。 fMRI 还显示记忆网络内的连通性显着增加 (3)。 在同一研究的后续随访期间，TPS 已显示默认模式网络内的皮质萎缩减少，这与神经心理学改善有关 (14)。 另一项对人脑进行的 TPS 研究发现，与假 TPS 对照相比，活性 TPS 在最后一次刺激后一周内增加了受刺激区域和邻近区域的功能和结构耦合。 它表明 TPS 可以诱导神经可塑性变化，对人类产生长期影响 (16)。 总之，TPS 通过诱导长期的神经可塑性变化显示出其神经保护作用，这得到了动物和人类研究中的神经心理学测试和神经影像学研究的支持。

关于安全问题，体内动物 TPS 研究虽然使用比人体研究高 6-7 倍的能量水平，但并未造成任何组织损伤。 此外，正如先前的 AD 研究中通过 MRI 证实的那样，该干预不会对人类造成任何严重的不良反应，例如颅内出血、水肿或其他颅内病理。 除了头痛 (4%)、疼痛或压力 (1%) 和情绪恶化 (3%) 外，没有其他严重的不良反应 (3)。 带有 CE 标志的 TPS 系统已被证明在超过 1500 次治疗中是安全的。

知识差距和我们试点研究的结果：

轻度非传染性疾病是进行干预以避免进一步发展为痴呆症的黄金时期。 虽然 TPS 由于其神经保护作用而具有作为新治疗选择的巨大潜力，但据我们所知，还没有对轻度 NCD 受试者进行 TPS 研究。 为了确定 TPS 在轻度 NCD 中的有效性，我们的团队于 2020 年 12 月至 2021 年 12 月进行了一项开放标签试点研究。 （附录 1）初步结果已在 2021 年大脑刺激会议上公布，并以摘要形式发表 (17)。 我们招募了 16 名患有轻度非传染性疾病的老年人。 他们在 2 周内接受了 6 次 TPS。 在 3 个时间点进行评估。 研究期间没有受试者退出。 主要结果 HK-MoCA 从 18.06 提高到 20.25，具有统计学意义。 这种改善一直持续到 TPS 干预后 12 周。 没有观察到不利影响。 结果表明，TPS 可能对轻度 NCD 的整体认知产生立竿见影的效果，并且这种改善是可持续的。 然而，2 周的治疗时间可能不足以长期诱导神经退行性疾病的显着变化。 先前的研究表明，长期深部脑刺激可能会逆转海马萎缩并影响阿尔茨海默病 (AD) 中脑萎缩的自然过程 (18)。 迄今为止，还没有对非传染性疾病进行长期 NIBS 治疗。 因此，我们计划进行一项试点病例对照试验，以根据我们的试点研究结果评估长期 TPS 对轻度 NCD 患者认知和大脑结构的疗效。