Длительная транскраниальная импульсная стимуляция (ТПС) у пожилых людей с легким нейрокогнитивным расстройством (НИЗ)

Задний план:

Деменция, теперь известная как серьезное нейрокогнитивное расстройство (НИЗ), представляет собой серьезную проблему для здоровья в Гонконге и во всем мире. Вмешательства, направленные на улучшение когнитивных функций или предотвращение деменции, предлагают привлекательную альтернативную парадигму для уменьшения воздействия болезни. В принципе, для достижения оптимальных преимуществ вмешательство при деменции следует начинать на самой ранней доклинической стадии, которая определяется как легкие когнитивные нарушения (MCI) или легкие НИЗ, определенные в 5-м издании Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM- 5).

Однако не было найдено доказательств в поддержку фармакологического подхода к предотвращению или отсрочке снижения когнитивных функций на стадии легкого НИЗ или ЛКН (1, 2). Неинвазивная стимуляция мозга (NIBS) все чаще рассматривается как потенциальная альтернатива решению этой проблемы.

Внедрение ТПС:

Типичными примерами NIBS являются транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS) и транскраниальная магнитная стимуляция (TMS). Помимо этого, существует новая NIBS под названием транскраниальная импульсная стимуляция (TPS), которая недавно получила маркировку CE в 2018 году для лечения центральной нервной системы (ЦНС) у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) легкой и средней степени тяжести.

TPS использует повторяющиеся одиночные ультракороткие импульсы в диапазоне ультразвуковых частот для стимуляции мозга. С помощью нейронавигационного устройства TPS может достичь этого очень целенаправленным и точным образом (3). TPS отличается от tDCS и TMS использованием постоянного или индуцированного электрического тока. Использование электрического тока для стимуляции мозга может быть ограничено проблемой проводимости (4) и невозможностью достичь глубоких областей мозга (5). Вместо этого TPS обеспечивает хорошую пространственную точность и разрешение для неинвазивной модуляции подкорковых областей, несмотря на проблему затухания черепа (6). Использование более низких частот ультразвука TPS может успешно улучшить проникновение через череп человека (3).

Биологический механизм ТПС:

Основным механизмом ТПС является механотрансдукция. Это биологический путь, посредством которого клетки преобразуют механический стимул TPS в биохимические реакции, тем самым влияя на некоторые фундаментальные клеточные функции, такие как миграция, пролиферация, дифференцировка и апоптоз (7, 8). Ультракороткий ультразвуковой импульс может усиливать пролиферацию и дифференцировку культивируемых нейральных стволовых клеток, что играет важную роль в восстановлении функции головного мозга при заболеваниях ЦНС (9). TPS, вероятно, влияет на нейроны и вызывает нейропластические эффекты несколькими путями, включая увеличение проницаемости клеток (9), стимуляцию механочувствительных ионных каналов (7), высвобождение оксида азота, приводящее к вазодилатации, повышение метаболической активности и ангиогенеза (10), стимуляцию сосудов. факторы роста (VEGF) (11) и стимуляция нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) (12). Другое исследование на животных показало, что ультразвуковая стимуляция сразу после ишемического повреждения головного мозга оказывает нейропротекторное действие за счет увеличения мозгового кровотока и активации синтеза оксида азота (13).

Предыдущий клинический опыт TPS и проблема его безопасности:

TPS продемонстрировал нейромодулирующие эффекты в человеческом мозге. Есть несколько преимуществ методов TPS. Во-первых, ультракороткие импульсы TPS избегают нагревания мозга и вторичных максимумов стимуляции. Во-вторых, TPS может модулировать амплитуду соматосенсорных вызванных потенциалов (SEP) как в областях коры (3), так и даже в глубоких структурах, таких как таламус (6). В-третьих, TPS может изменить морфологию человеческого мозга (14).

Было показано, что для клинического использования долгосрочная ТПС приводит к значительному улучшению у пациентов с синдромом невосприимчивого бодрствования. (15). В другом клиническом исследовании TPS применяли к пожилым людям с атопическим дерматитом. Было продемонстрировано значительное улучшение когнитивных функций (сразу, а также через 1 и 3 месяца после стимуляции). фМРТ также показала значительно увеличенную связь в сети памяти (3). Во время последующего наблюдения в том же исследовании было показано, что TPS снижает корковую атрофию в сети режима по умолчанию, что связано с нейропсихологическим улучшением (14). Другое исследование TPS, проведенное на человеческом мозге, показало, что активный TPS увеличивал функциональную и структурную связь в стимулируемой области и прилегающих областях в течение одной недели после последней стимуляции по сравнению с фиктивным контролем TPS. Было высказано предположение, что TPS может вызывать нейропластические изменения с долгосрочными последствиями у людей (16). Таким образом, TPS продемонстрировал свои нейропротекторные эффекты, вызывая долгосрочные нейропластические изменения, что подтверждается нейропсихологическими тестами и исследованиями нейровизуализации как в исследованиях на животных, так и на людях.

Что касается вопроса безопасности, исследование TPS на животных in vivo не вызвало какого-либо повреждения тканей, несмотря на использование в 6-7 раз более высоких уровней энергии по сравнению с исследованиями на людях. Кроме того, вмешательство не вызвало каких-либо серьезных побочных эффектов, таких как внутричерепное кровотечение, отек или другая внутричерепная патология у человека, что было подтверждено с помощью МРТ в предыдущем исследовании болезни Альцгеймера. О серьезных побочных эффектах, кроме головной боли (4%), боли или давления (1%) и ухудшении настроения (3%), не сообщалось (3). Система TPS с маркировкой CE доказала свою безопасность в более чем 1500 процедурах.

Пробелы в знаниях и результаты нашего пилотного исследования:

Легкие НИЗ — это золотой период для вмешательства, чтобы избежать дальнейшего прогрессирования деменции. Хотя TPS имеет большой потенциал в качестве нового варианта лечения из-за его нейропротекторных эффектов, по нашим сведениям, исследования TPS на легких субъектах НИЗ не проводились. Чтобы определить эффективность TPS при легких НИЗ, наша команда провела открытое пилотное исследование с декабря 2020 года по декабрь 2021 года. (Приложение 1) Предварительный результат был представлен на конференции по стимуляции мозга 2021 года и опубликован в абстрактном формате (17). Мы набрали 16 пожилых людей с легкой формой НИЗ. Они получили 6 сеансов TPS в течение 2 недель. Оценки проводились в 3 временных точках. Ни один субъект не выбыл во время исследования. Статистически значимое улучшение было обнаружено в первичном результате, HK-MoCA, с 18,06 до 20,25. Улучшение сохранялось до 12 недель после вмешательства TPS. Негативного эффекта не наблюдалось. Результат показал, что TPS, вероятно, оказывает немедленное влияние на глобальное познание при легком НИЗ, и улучшения были устойчивыми. Однако 2-недельного курса лечения может быть недостаточно, чтобы вызвать значительное изменение нейродегенеративного заболевания в долгосрочной перспективе. Предыдущие исследования показали, что длительная глубокая стимуляция мозга может обратить вспять атрофию гиппокампа и повлиять на естественное течение атрофии головного мозга при болезни Альцгеймера (БА) (18). На сегодняшний день не существует долгосрочного лечения NIBS при НИЗ. Поэтому мы планируем провести пилотное исследование случай-контроль, чтобы оценить эффективность долгосрочного ТПС в отношении когнитивных функций и структуры мозга у пациентов с легким НИЗ на основе результатов нашего пилотного исследования.