Stimolazione del polso transcranico a lungo termine (TPS) su anziani con disturbo neurocognitivo lieve (NCD)

Sfondo:

La demenza, ora nota come disturbo neurocognitivo maggiore (NCD), è un grave onere per la salute a Hong Kong e nel mondo. Gli interventi che mirano a migliorare il declino cognitivo o prevenire la demenza offrono un paradigma alternativo convincente per ridurre l'impatto della malattia. In linea di principio, per ottenere i suoi benefici ottimali, l'intervento per la demenza dovrebbe iniziare nella prima fase preclinica, che è definita come lieve deterioramento cognitivo (MCI) o lieve NCD definito dalla 5a edizione del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali (DSM- 5).

Tuttavia, non è stata trovata alcuna prova a sostegno di un approccio farmacologico alla prevenzione o al rinvio del declino cognitivo durante la fase di lieve NCD o MCI (1, 2). La stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) è sempre più riconosciuta come una potenziale alternativa per affrontare questo problema.

L'introduzione di TPS:

Gli esempi tipici di NIBS sono la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS). Oltre a questi, c'è un nuovo NIBS chiamato stimolazione transcranica dell'impulso (TPS), che ha recentemente ottenuto la marcatura CE nel 2018 per il trattamento del sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con malattia di Alzheimer (AD) da lieve a moderata.

TPS utilizza singoli impulsi ultracorti ripetitivi nella gamma di frequenze degli ultrasuoni per stimolare il cervello. Con un dispositivo di neuro-navigazione, TPS può raggiungere questo obiettivo in modo altamente mirato e mirato (3). TPS differisce da tDCS e TMS utilizzando corrente elettrica diretta o indotta. L'uso della corrente elettrica per stimolare il cervello può essere limitato dal problema della conduttività (4) e dal mancato raggiungimento delle regioni cerebrali profonde (5). Invece, TPS fornisce una buona precisione spaziale e risoluzione per modulare in modo non invasivo le aree subcorticali, nonostante il problema dell'attenuazione del cranio (6). L'uso di frequenze ultrasoniche inferiori TPS può migliorare con successo la penetrazione del cranio negli esseri umani (3).

Meccanismo biologico di TPS:

Il meccanismo di base del TPS è la meccanotrasduzione. È un percorso biologico attraverso il quale le cellule convertono lo stimolo meccanico del TPS in risposte biochimiche, influenzando così alcune funzioni cellulari fondamentali come la migrazione, la proliferazione, la differenziazione e l'apoptosi (7, 8). L'impulso ultrasonico ultracorto potrebbe migliorare la proliferazione e la differenziazione cellulare nelle cellule staminali neurali in coltura, che svolgono un ruolo importante nella riparazione della funzione cerebrale nelle malattie del SNC (9). Il TPS colpisce probabilmente i neuroni e induce effetti neuroplastici attraverso diversi percorsi tra cui l'aumento della permeabilità cellulare (9), la stimolazione dei canali ionici meccanosensibili (7), il rilascio di ossido nitrico con conseguente vasodilatazione, l'aumento dell'attività metabolica e dell'angiogenesi (10), la stimolazione della fattori di crescita (VEGF) (11) e stimolazione del fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) (12). Un altro studio sugli animali ha mostrato che la stimolazione ultrasonica immediatamente dopo la lesione cerebrale ischemica è neuroprotettiva attraverso l'aumento del flusso sanguigno cerebrale e l'attivazione della sintesi di ossido nitrico (13).

Precedenti esperienze cliniche di TPS e del suo problema di sicurezza:

TPS ha dimostrato effetti di neuromodulazione nel cervello umano. Ci sono alcuni vantaggi delle tecniche TPS. Innanzitutto, gli impulsi TPS ultracorti evitano il riscaldamento del cervello e i massimi di stimolazione secondaria. In secondo luogo, il TPS può modulare l'ampiezza dei potenziali evocati somatosensoriali (SEP) sia nelle regioni corticali (3) sia nelle strutture profonde come il talamo (6). In terzo luogo, il TPS può alterare la morfologia del cervello umano (14).

Per l'uso clinico, è stato dimostrato che la TPS a lungo termine apporta un miglioramento significativo nei pazienti con sindrome da veglia non responsiva. (15). In un altro studio clinico, il TPS è stato applicato agli anziani con AD. È stato dimostrato un miglioramento significativo della cognizione (immediatamente così come 1 e 3 mesi dopo la stimolazione. fMRI ha anche mostrato una connettività significativamente aumentata all'interno della rete di memoria (3). Durante il successivo follow-up nello stesso studio, TPS ha mostrato una ridotta atrofia corticale all'interno della rete in modalità predefinita, che è associata a un miglioramento neuropsicologico (14). Un altro studio TPS condotto sul cervello umano ha rilevato che il TPS attivo ha aumentato l'accoppiamento funzionale e strutturale all'interno dell'area stimolata e delle aree adiacenti fino a una settimana dopo l'ultima stimolazione rispetto al controllo fittizio del TPS. Ha suggerito che il TPS potrebbe indurre cambiamenti neuroplastici con effetti a lungo termine negli esseri umani (16). In sintesi, il TPS ha mostrato i suoi effetti neuroprotettivi inducendo cambiamenti neuroplastici a lungo termine, supportati da test neuropsicologici e indagini di neuroimaging sia negli studi sugli animali che sull'uomo.

Per quanto riguarda il problema della sicurezza, lo studio TPS sugli animali in vivo non ha causato alcun danno tissutale nonostante l'utilizzo di livelli di energia 6-7 volte superiori rispetto a quelli degli studi sull'uomo. Inoltre, l'intervento non ha causato alcun effetto avverso grave come emorragia intracranica, edema o altra patologia intracranica nell'uomo, come confermato dalla risonanza magnetica in un precedente studio sull'AD. Non sono stati segnalati effetti avversi gravi ad eccezione di mal di testa (4%), dolore o pressione (1%) e deterioramento dell'umore (3%) (3). Il sistema TPS marcato CE ha dimostrato di essere sicuro in >1500 trattamenti.

Lacuna di conoscenza e risultati del nostro studio pilota:

La NCD lieve è un periodo d'oro per l'intervento per evitare un'ulteriore progressione verso la demenza. Sebbene il TPS abbia un grande potenziale come nuova opzione terapeutica grazie ai suoi effetti neuroprotettivi, secondo le nostre conoscenze non è stato condotto alcuno studio sul TPS su soggetti NCD lievi. Per determinare l'efficacia del TPS nella NCD lieve, il nostro team ha condotto uno studio pilota in aperto da dicembre 2020 a dicembre 2021. (Appendice 1) Il risultato preliminare è stato presentato alla Brain Stimulation Conference 2021 e pubblicato in formato abstract (17). Abbiamo reclutato 16 adulti più anziani che avevano lieve NCD. Hanno ricevuto 6 sessioni di TPS in 2 settimane. Le valutazioni sono state effettuate nei 3 punti temporali. Nessun soggetto ha abbandonato durante lo studio. Un miglioramento statisticamente significativo è stato riscontrato nell'outcome primario, HK-MoCA, dalle 18:06 alle 20:25. Il miglioramento è stato mantenuto fino a 12 settimane dopo l'intervento TPS. Non è stato osservato alcun effetto avverso. Il risultato ha suggerito che è probabile che il TPS abbia un effetto immediato sulla cognizione globale nella NCD lieve e che i miglioramenti fossero sostenibili. Tuttavia, una durata del trattamento di 2 settimane potrebbe non essere sufficiente per indurre un cambiamento significativo nella malattia neurodegenerativa a lungo termine. Precedenti ricerche hanno mostrato che la stimolazione cerebrale profonda a lungo termine può invertire l'atrofia dell'ippocampo e influenzare il corso naturale dell'atrofia cerebrale nella malattia di Alzheimer (AD) (18). Ad oggi, non esiste un trattamento NIBS a lungo termine eseguito su NCD. Pertanto, prevediamo di condurre uno studio pilota caso-controllo per valutare l'efficacia del TPS a lungo termine sulla cognizione e sulla struttura cerebrale in pazienti con NCD lieve sulla base dei risultati del nostro studio pilota.