Pitkäaikainen transkraniaalinen pulssistimulaatio (TPS) vanhemmilla aikuisilla, joilla on lievä neurokognitiivinen häiriö (NCD)

Tausta:

Dementia, joka tunnetaan nykyään suurena neurokognitiivisena häiriönä (NCD), on suuri terveystaakka Hongkongissa ja maailmanlaajuisesti. Interventiot, joilla pyritään parantamaan kognitiivista heikkenemistä tai ehkäisemään dementiaa, tarjoavat vakuuttavan vaihtoehtoisen paradigman taudin vaikutusten vähentämiseen. Periaatteessa optimaalisten hyötyjen saavuttamiseksi dementian hoito tulisi aloittaa aikaisimmassa prekliinisessä vaiheessa, joka määritellään lieväksi kognitiiviseksi vajaatoiminnaksi (MCI) tai lieväksi NCD:ksi, joka määritellään mielenterveyshäiriöiden diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan (DSM-) 5. painoksessa. 5).

Mitään näyttöä ei kuitenkaan ole löydetty tukemaan farmakologista lähestymistapaa kognitiivisen heikkenemisen ehkäisyyn tai lykkäämiseen lievän NCD- tai MCI-vaiheessa (1, 2). Non-invasiivinen aivojen stimulaatio (NIBS) tunnustetaan yhä enemmän mahdolliseksi vaihtoehdoksi tämän ongelman ratkaisemiseksi.

TPS:n esittely:

Tyypillisiä esimerkkejä NIBS:stä ovat transkraniaalinen tasavirtastimulaatio (tDCS) ja transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS). Näiden lisäksi on olemassa uusi NIBS-niminen transkraniaalinen pulssistimulaatio (TPS), joka sai äskettäin CE-merkinnän vuonna 2018 keskushermoston (CNS) hoitoon potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea Alzheimerin tauti (AD).

TPS käyttää toistuvia yksittäisiä ultralyhyitä pulsseja ultraäänen taajuusalueella stimuloidakseen aivoja. Neuro-navigointilaitteella TPS voi saavuttaa tämän erittäin fokusoidulla ja tarkasti kohdistetulla tavalla (3). TPS eroaa tDCS:stä ja TMS:stä, joka käyttää suoraa tai indusoitua sähkövirtaa. Sähkövirran käyttöä aivojen stimuloimiseen saattaa rajoittaa johtavuusongelma (4) ja kyvyttömyys saavuttaa aivojen syviä alueita (5). Sen sijaan TPS tarjoaa hyvän spatiaalisen tarkkuuden ja resoluution ei-invasiivisesti moduloimaan aivokuoren alueita kallon vaimennusongelmasta huolimatta (6). Matalilla ultraäänitaajuuksilla TPS voi onnistuneesti parantaa kallon tunkeutumista ihmisiin (3).

TPS:n biologinen mekanismi:

TPS:n perusmekanismi on mekaaninen transduktio. Se on biologinen reitti, jonka kautta solut muuttavat mekaanisen TPS-ärsykkeen biokemiallisiksi vasteiksi, mikä vaikuttaa joihinkin solun perustoimintoihin, kuten migraatioon, lisääntymiseen, erilaistumiseen ja apoptoosiin (7, 8). Ultralyhyt ultraäänipulssi voi edistää solujen lisääntymistä ja erilaistumista viljellyissä hermosoluissa, millä on tärkeä rooli aivojen toiminnan korjaamisessa keskushermostosairauksissa (9). TPS todennäköisesti vaikuttaa hermosoluihin ja indusoi neuroplastisia vaikutuksia useiden reittien kautta, mukaan lukien lisäämällä solujen läpäisevyyttä (9), stimuloimalla mekaanisesti herkkiä ionikanavia (7), vapauttamalla verisuonia, lisäämällä metabolista aktiivisuutta ja angiogeneesiä (10), stimuloimalla verisuonia kasvutekijät (VEGF) (11) ja aivoperäisen neurotrofisen tekijän (BDNF) stimulaatio (12). Toinen eläintutkimus osoitti, että ultraääni-stimulaatio välittömästi iskeemisen aivovaurion jälkeen on hermosoluja suojaavaa lisäämällä aivojen verenkiertoa ja aktivoimalla typpioksidin synteesiä (13).

Aikaisempi kliininen kokemus TPS:stä ja sen turvallisuuskysymyksistä:

TPS osoitti neuromodulaatiovaikutuksia ihmisen aivoissa. TPS-tekniikoilla on muutamia etuja. Ensinnäkin ultralyhyet TPS-pulssit välttävät aivojen kuumenemisen ja toissijaisen stimulaation maksimit. Toiseksi, TPS voi moduloida somatosensoristen herätettyjen potentiaalien (SEP) amplitudia sekä aivokuoren alueilla (3) että jopa syvässä rakenteessa, kuten talamuksessa (6). Kolmanneksi TPS voi muuttaa ihmisen aivojen morfologiaa (14).

Kliiniseen käyttöön pitkäaikaisen TPS:n osoitettiin tuovan merkittävää parannusta potilailla, joilla on reagoimaton valvetila. (15). Toisessa kliinisessä tutkimuksessa TPS:ää sovellettiin AD-potilaille. Kognitiossa havaittiin merkittävää parannusta (välittömästi sekä 1 ja 3 kuukautta stimulaation jälkeen. fMRI osoitti myös merkittävästi lisääntynyttä liitettävyyttä muistiverkon sisällä (3). Saman tutkimuksen myöhemmän seurannan aikana TPS:n on osoitettu vähentyneen aivokuoren surkastumisen oletustilassa, mikä liittyy neuropsykologiseen paranemiseen (14). Toisessa ihmisaivoilla tehdyssä TPS-tutkimuksessa havaittiin, että aktiivinen TPS lisäsi toiminnallista ja rakenteellista kytkentää stimuloidulla alueella ja viereisillä alueilla jopa viikon ajan viimeisen stimulaation jälkeen verrattuna vale-TPS-kontrolliin. Se ehdotti, että TPS voisi aiheuttaa neuroplastisia muutoksia, joilla on pitkäaikaisia ​​vaikutuksia ihmisissä (16). Yhteenvetona voidaan todeta, että TPS on osoittanut hermostoa suojaavat vaikutuksensa indusoimalla pitkäaikaisia ​​neuroplastisia muutoksia, joita tukevat neuropsykologiset testit ja neuroimaging-tutkimukset sekä eläin- että ihmistutkimuksissa.

Turvallisuuskysymyksestä todettakoon, että in vivo eläimen TPS-tutkimus ei aiheuttanut kudosvaurioita huolimatta siitä, että energiatasot olivat 6-7 kertaa korkeammat kuin ihmistutkimuksissa. Lisäksi interventio ei aiheuttanut vakavia haittavaikutuksia, kuten kallonsisäistä verenvuotoa, turvotusta tai muuta kallonsisäistä patologiaa ihmisellä, kuten aiemmassa AD-tutkimuksessa vahvistettiin magneettikuvauksella. Vakavia haittavaikutuksia ei raportoitu lukuun ottamatta päänsärkyä (4 %), kipua tai painetta (1 %) ja mielialan heikkenemistä (3 %) (3). CE-merkitty TPS-järjestelmä on osoittautunut turvalliseksi yli 1500 hoidossa.

Tietovaje ja pilottitutkimuksemme tulokset:

Lievä NCD on kultainen aika interventiolle dementian etenemisen estämiseksi. Vaikka TPS:llä on suuri potentiaali uutena hoitovaihtoehtona sen hermostoa suojaavien vaikutusten vuoksi, TPS-tutkimusta ei ole tietojemme mukaan tehty lievillä NCD-potilailla. TPS:n tehokkuuden määrittämiseksi lievässä NCD:ssä tiimimme suoritti avoimen pilottitutkimuksen joulukuusta 2020 joulukuuhun 2021. (Liite 1) Alustava tulos esiteltiin 2021 Brain Stimulation Conferencessa ja julkaistiin abstraktissa muodossa (17). Rekrytoimme 16 vanhempaa aikuista, joilla oli lievä NCD. He saivat 6 TPS-istuntoa 2 viikon aikana. Arvioinnit tehtiin 3 ajankohdassa. Yksikään koehenkilö ei jäänyt kesken tutkimuksen aikana. Tilastollisesti merkitsevä parannus havaittiin ensisijaisessa tuloksessa, HK-MoCA, 18.06 - 20.25. Parannus säilyi 12 viikkoa TPS-toimenpiteen jälkeen. Mitään haitallista vaikutusta ei havaittu. Tulos viittaa siihen, että TPS:llä on todennäköisesti välitön vaikutus maailmanlaajuiseen kognitioon lievässä NCD:ssä, ja parannukset olivat kestäviä. Kahden viikon hoidon kesto ei kuitenkaan välttämättä ole tarpeeksi pitkä aiheuttamaan merkittävää muutosta hermostoa rappeutuvassa sairaudessa pitkällä aikavälillä. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että pitkäaikainen syvä aivostimulaatio voi kääntää hippokampuksen surkastumisen ja vaikuttaa aivojen atrofian luonnolliseen kulumiseen Alzheimerin taudissa (AD) (18). Tähän mennessä NCD:lle ei ole tehty pitkäaikaista NIBS-hoitoa. Siksi aiomme suorittaa pilottitapauskontrolloidun kokeen arvioidaksemme pitkän aikavälin TPS:n tehokkuutta kognitioon ja aivojen rakenteeseen potilailla, joilla on lievä NCD, pilottitutkimuksemme tulosten perusteella.