Langvarig transkraniell pulsstimulering (TPS) hos eldre voksne med mild nevrokognitiv lidelse (NCD)

Bakgrunn:

Demens, nå kjent som major neurocognitive disorder (NCD), er en stor helsebelastning i Hong Kong og over hele verden. Intervensjoner som tar sikte på å lindre kognitiv tilbakegang eller forebygge demens tilbyr et overbevisende alternativt paradigme for å redusere virkningen av sykdommen. I prinsippet, for å oppnå de optimale fordelene, bør intervensjon for demens begynne på det tidligste prekliniske stadiet, som er definert som mild kognitiv svikt (MCI) eller mild NCD definert av 5. utgave av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM- 5).

Det er imidlertid ikke funnet bevis for å støtte en farmakologisk tilnærming til forebygging eller utsettelse av kognitiv nedgang i stadiet med mild NCD eller MCI (1, 2). Ikke-invasiv hjernestimulering (NIBS) blir i økende grad anerkjent som et potensielt alternativ for å takle dette problemet.

Introduksjonen av TPS:

De typiske eksemplene på NIBS er transkraniell likestrømstimulering (tDCS) og transkraniell magnetisk stimulering (TMS). I tillegg til disse er det en ny NIBS kalt transkraniell pulsstimulering (TPS), som nylig fikk CE-merking i 2018 for behandling av sentralnervesystemet (CNS) hos pasienter med mild til moderat Alzheimers sykdom (AD).

TPS bruker repeterende enkelt ultrakorte pulser i ultralydfrekvensområdet for å stimulere hjernen. Med en nevro-navigasjonsenhet kan TPS oppnå dette på en svært fokusert og presist målrettet måte (3). TPS skiller seg fra tDCS og TMS ved bruk av direkte eller indusert elektrisk strøm. Bruk av elektrisk strøm for å stimulere hjernen kan være begrenset av problemet med ledningsevne (4) og manglende evne til å nå dype hjerneområder (5). I stedet gir TPS god romlig presisjon og oppløsning for å ikke-invasivt modulere subkortikale områder, til tross for problemet med hodeskalledempning (6). Ved å bruke lavere ultralydfrekvenser kan TPS med hell forbedre hodeskallepenetrasjonen hos mennesker (3).

Biologisk mekanisme til TPS:

Den grunnleggende mekanismen til TPS er mekanotransduksjon. Det er en biologisk vei som cellene konverterer den mekaniske TPS-stimulusen til biokjemiske responser, og dermed påvirker noen grunnleggende cellefunksjoner som migrasjon, spredning, differensiering og apoptose (7, 8). Den ultrakorte ultralydpulsen kan øke celleproliferasjon og differensiering i dyrkede nevrale stamceller, som spiller en viktig rolle i reparasjon av hjernefunksjon ved CNS-sykdommer (9). TPS påvirker sannsynligvis nevroner og induserer nevroplastiske effekter gjennom flere veier, inkludert økende cellepermeabilitet (9), stimulering av mekanosensitive ionekanaler (7), frigjøring av nitrogenoksid som resulterer i vasodilatasjon, økt metabolsk aktivitet og angiogenese (10), stimulering av vaskulær vekstfaktorer (VEGF) (11) og stimulering av hjerneavledet nevrotrofisk faktor (BDNF) (12). En annen dyrestudie viste at ultralydstimulering umiddelbart etter iskemisk hjerneskade er nevrobeskyttende gjennom økning av cerebral blodstrøm og aktivering av syntesen av nitrogenoksid (13).

Tidligere klinisk erfaring med TPS og dets sikkerhetsproblem:

TPS demonstrerte nevromodulasjonseffekter i den menneskelige hjernen. Det er noen fordeler med TPS-teknikker. For det første unngår de ultrakorte TPS-pulsene hjerneoppvarming og sekundær stimuleringsmaksima. For det andre kan TPS modulere amplituden til somatosensoriske fremkalte potensialer (SEPs) både i de kortikale regionene (3) og til og med den dype strukturen som thalamus (6). For det tredje kan TPS endre menneskelig hjernemorfologi (14).

For klinisk bruk ble langvarig TPS vist å gi betydelig forbedring hos pasienter med ikke-responsivt våkenhetssyndrom. (15). I en annen klinisk studie ble TPS brukt på eldre med AD. Signifikant forbedring i kognisjon ble påvist (umiddelbart samt 1 og 3 måneder etter stimulering. fMRI viste også signifikant økt tilkobling innenfor minnenettverket (3). Under den påfølgende oppfølgingen i samme studie har TPS blitt vist redusert kortikal atrofi innenfor standardmodusnettverket, som er assosiert med nevropsykologisk bedring (14). En annen TPS-studie utført på den menneskelige hjernen fant at den aktive TPS økte den funksjonelle og strukturelle koblingen i det stimulerte området og tilstøtende områder opptil en uke etter siste stimulering sammenlignet med den falske TPS-kontrollen. Det antydet at TPS kunne indusere nevroplastiske endringer med langtidseffekter hos mennesker (16). Oppsummert har TPS vist sine nevrobeskyttende effekter ved å indusere langsiktige nevroplastiske endringer, støttet av nevropsykologiske tester og nevrobildeundersøkelser både i dyre- og menneskestudier.

Når det gjelder sikkerhetsproblemet, forårsaket ikke in vivo dyre-TPS-studier noen vevsskade til tross for bruk av 6-7 ganger høyere energinivå sammenlignet med de i humane studier. Videre forårsaket intervensjonen ingen alvorlige bivirkninger som intrakraniell blødning, ødem eller annen intrakraniell patologi hos mennesker, som bekreftet med MR i en tidligere AD-studie. Ingen alvorlige bivirkninger bortsett fra hodepine (4 %), smerte eller trykk (1 %) og humørforverring (3 %) ble rapportert (3). Det CE-merkede TPS-systemet har vist seg å være trygt i >1500 behandlinger.

Kunnskapsgap og resultater fra pilotstudien vår:

Mild NCD er en gylden periode for intervensjon for å unngå videre progresjon til demens. Selv om TPS har et stort potensiale som et nytt behandlingsalternativ på grunn av dets nevrobeskyttende effekter, er det ifølge vår kunnskap ikke gjort noen TPS-studie på milde NCD-emner. For å bestemme effektiviteten av TPS ved mild NCD, ble en åpen pilotstudie utført av vårt team fra desember 2020 til desember 2021. (Vedlegg 1) Det foreløpige resultatet ble presentert på hjernestimuleringskonferansen 2021 og publisert i abstrakt format (17). Vi rekrutterte 16 eldre voksne som hadde mild NCD. De fikk 6 økter med TPS over 2 uker. Vurderinger ble gjort på de 3 tidspunktene. Ingen forsøkspersoner falt fra under studiet. Statistisk signifikant forbedring ble funnet i det primære resultatet, HK-MoCA, fra 18.06 til 20.25. Forbedringen ble opprettholdt til 12 uker etter TPS-intervensjonen. Ingen negativ effekt ble observert. Resultatet antydet at TPS sannsynligvis vil ha en umiddelbar effekt på global kognisjon ved mild NCD, og ​​forbedringene var bærekraftige. Imidlertid kan en 2-ukers behandlingsvarighet ikke være lang nok til å indusere en betydelig endring i nevrodegenerativ sykdom på lang sikt. Tidligere forskning viste at langvarig dyp hjernestimulering kan reversere hippocampusatrofi og påvirke det naturlige forløpet av hjerneatrofi ved Alzheimers sykdom (AD) (18). Til dags dato er det ingen langvarig NIBS-behandling utført på NCD. Derfor planlegger vi å gjennomføre en pilot case-kontrollert studie for å evaluere effekten av langsiktig TPS på kognisjon og hjernestruktur hos pasienter med mild NCD basert på resultatene fra pilotstudien vår.