Estimulação de Pulso Transcraniano de Longo Prazo (TPS) em Idosos com Transtorno Neurocognitivo Leve (NCD)

Fundo:

A demência, agora conhecida como transtorno neurocognitivo maior (NCD), é um grande fardo para a saúde em Hong Kong e no mundo. As intervenções que visam melhorar o declínio cognitivo ou prevenir a demência oferecem um paradigma alternativo atraente para reduzir o impacto da doença. Em princípio, para alcançar seus benefícios ideais, a intervenção para demência deve começar no estágio pré-clínico mais precoce, que é definido como comprometimento cognitivo leve (CCL) ou DNC leve definido pela 5ª edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM- 5).

No entanto, nenhuma evidência foi encontrada para apoiar uma abordagem farmacológica para a prevenção ou adiamento do declínio cognitivo durante o estágio leve de DCNT ou DCL (1, 2). A estimulação cerebral não invasiva (NIBS) é cada vez mais reconhecida como uma alternativa potencial para resolver este problema.

A introdução do TPS:

Os exemplos típicos de NIBS são a estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) e a estimulação magnética transcraniana (TMS). Além desses, existe um novo NIBS denominado estimulação de pulso transcraniano (TPS), que obteve recentemente a marcação CE em 2018 para o tratamento do sistema nervoso central (SNC) em pacientes com doença de Alzheimer (DA) leve a moderada.

TPS está usando pulsos ultracurtos únicos repetitivos na faixa de frequência de ultrassom para estimular o cérebro. Com um dispositivo de neuronavegação, o TPS pode conseguir isso de maneira altamente focal e direcionada com precisão (3). TPS difere de tDCS e TMS usando corrente elétrica direta ou induzida. O uso de corrente elétrica para estimular o cérebro pode ser limitado pelo problema de condutividade (4) e falha em atingir regiões profundas do cérebro (5). Em vez disso, o TPS fornece boa precisão espacial e resolução para modular áreas subcorticais de forma não invasiva, apesar do problema de atenuação do crânio (6). Usando frequências de ultrassom mais baixas, o TPS pode melhorar com sucesso a penetração do crânio em humanos (3).

Mecanismo biológico do TPS:

O mecanismo básico do TPS é a mecanotransdução. É uma via biológica através da qual as células convertem o estímulo mecânico do TPS em respostas bioquímicas, influenciando assim algumas funções celulares fundamentais, como migração, proliferação, diferenciação e apoptose (7, 8). O pulso de ultrassom ultracurto pode aumentar a proliferação e diferenciação celular em células-tronco neurais cultivadas, que desempenham um papel importante no reparo da função cerebral em doenças do SNC (9). O TPS provavelmente afeta neurônios e induz efeitos neuroplásticos através de várias vias, incluindo aumento da permeabilidade celular (9), estimulação de canais iônicos mecanossensíveis (7), liberação de óxido nítrico resultando em vasodilatação, aumento da atividade metabólica e angiogênese (10), estimulação de fatores de crescimento (VEGF) (11) e estimulação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (12). Outro estudo em animais mostrou que a estimulação ultrassônica imediatamente após lesão cerebral isquêmica é neuroprotetora através do aumento do fluxo sanguíneo cerebral e ativação da síntese de óxido nítrico (13).

Experiência clínica anterior de TPS e sua questão de segurança:

O TPS demonstrou efeitos de neuromodulação no cérebro humano. Existem algumas vantagens das técnicas TPS. Primeiro, os pulsos TPS ultracurtos evitam o aquecimento cerebral e os máximos de estimulação secundária. Em segundo lugar, o TPS pode modular a amplitude dos potenciais evocados somatossensoriais (SEPs) nas regiões corticais (3) e até mesmo na estrutura profunda, como o tálamo (6). Em terceiro lugar, o TPS pode alterar a morfologia do cérebro humano (14).

Para uso clínico, o TPS de longo prazo demonstrou trazer melhora significativa em pacientes com síndrome de vigília não responsiva. (15). Em outro estudo clínico, o TPS foi aplicado em idosos com DA. Melhora significativa na cognição foi demonstrada (imediatamente, bem como 1 e 3 meses após a estimulação. fMRI também mostrou conectividade significativamente aumentada dentro da rede de memória (3). Durante o acompanhamento subsequente no mesmo estudo, o TPS demonstrou atrofia cortical reduzida dentro da rede de modo padrão, que está associada à melhora neuropsicológica (14). Outro estudo TPS feito no cérebro humano descobriu que o TPS ativo aumentou o acoplamento funcional e estrutural dentro da área estimulada e áreas adjacentes até uma semana após a última estimulação em comparação com o controle TPS falso. Sugeriu que o TPS poderia induzir alterações neuroplásticas com efeitos a longo prazo em humanos (16). Em resumo, o TPS demonstrou seus efeitos neuroprotetores induzindo alterações neuroplásticas de longo prazo, apoiadas por testes neuropsicológicos e investigações de neuroimagem em estudos com animais e humanos.

Com relação à questão da segurança, o estudo TPS animal in vivo não causou nenhum dano tecidual, apesar de usar níveis de energia 6 a 7 vezes mais altos em comparação com os estudos em humanos. Além disso, a intervenção não causou nenhum efeito adverso grave, como sangramento intracraniano, edema ou outra patologia intracraniana em humanos, conforme confirmado com ressonância magnética em um estudo de DA anterior. Nenhum efeito adverso grave, exceto dor de cabeça (4%), dor ou pressão (1%) e deterioração do humor (3%) foi relatado (3). O sistema TPS com marcação CE provou ser seguro em >1500 tratamentos.

Lacuna de conhecimento e resultados de nosso estudo piloto:

A DCN leve é ​​um período de ouro para intervenção para evitar a progressão para demência. Embora o TPS tenha grande potencial como uma nova opção de tratamento devido aos seus efeitos neuroprotetores, não há nenhum estudo de TPS feito em indivíduos com DCNT leve de acordo com nosso conhecimento. Para determinar a eficácia do TPS em DNT leve, um estudo piloto aberto foi conduzido por nossa equipe de dezembro de 2020 a dezembro de 2021. (Apêndice 1) O resultado preliminar foi apresentado na Conferência de Estimulação Cerebral de 2021 e publicado em formato de resumo (17). Recrutamos 16 idosos com DCNT leve. Eles receberam 6 sessões de TPS durante 2 semanas. As avaliações foram feitas nos 3 momentos. Nenhum sujeito desistiu durante o estudo. Melhora estatisticamente significativa foi encontrada no desfecho primário, HK-MoCA, de 18,06 para 20,25. A melhora foi mantida até 12 semanas após a intervenção TPS. Nenhum efeito adverso foi observado. O resultado sugeriu que é provável que o TPS tenha um efeito imediato na cognição global em DNT leve, e as melhorias foram sustentáveis. No entanto, uma duração de tratamento de 2 semanas pode não ser longa o suficiente para induzir uma mudança significativa na doença neurodegenerativa a longo prazo. Pesquisas anteriores mostraram que a estimulação cerebral profunda a longo prazo pode reverter a atrofia do hipocampo e influenciar o curso natural da atrofia cerebral na doença de Alzheimer (DA) (18). Até o momento, não há tratamento NIBS de longo prazo feito em DCNT. Portanto, planejamos realizar um estudo piloto caso-controlado para avaliar a eficácia do TPS de longo prazo na cognição e estrutura cerebral em pacientes com DCN leve com base nos resultados de nosso estudo piloto.