Langdurige transcraniële pulsstimulatie (TPS) bij oudere volwassenen met milde neurocognitieve stoornis (NCD)

Achtergrond:

Dementie, nu bekend als ernstige neurocognitieve stoornis (NCD), is een grote gezondheidslast in Hong Kong en wereldwijd. Interventies die tot doel hebben cognitieve achteruitgang te verminderen of dementie te voorkomen, bieden een overtuigend alternatief paradigma om de impact van de ziekte te verminderen. Om de optimale voordelen te bereiken, moet interventie voor dementie in principe beginnen in het vroegste preklinische stadium, dat wordt gedefinieerd als milde cognitieve stoornissen (MCI) of milde NCD gedefinieerd door de 5e editie van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM- 5).

Er is echter geen bewijs gevonden voor een farmacologische benadering van het voorkomen of uitstellen van cognitieve achteruitgang tijdens het stadium van milde NCD of MCI (1, 2). Niet-invasieve hersenstimulatie (NIBS) wordt steeds meer erkend als een mogelijk alternatief om dit probleem aan te pakken.

De introductie van TPS:

De typische voorbeelden van NIBS zijn transcraniële gelijkstroomstimulatie (tDCS) en transcraniële magnetische stimulatie (TMS). Daarnaast is er een nieuwe NIBS met de naam transcraniële pulsstimulatie (TPS), die onlangs in 2018 de CE-markering heeft verkregen voor de behandeling van het centrale zenuwstelsel (CZS) bij patiënten met milde tot matige ziekte van Alzheimer (AD).

TPS gebruikt repetitieve enkele ultrakorte pulsen in het ultrasone frequentiebereik om de hersenen te stimuleren. Met een neuro-navigatie-apparaat kan TPS dit zeer focaal en precies gericht bereiken (3). TPS verschilt van tDCS en TMS met behulp van directe of geïnduceerde elektrische stroom. Het gebruik van elektrische stroom om de hersenen te stimuleren kan worden beperkt door het probleem van geleidbaarheid (4) en het niet bereiken van diepe hersengebieden (5). In plaats daarvan biedt TPS een goede ruimtelijke precisie en resolutie om subcorticale gebieden niet-invasief te moduleren, ondanks het probleem van schedelverzwakking (6). Door gebruik te maken van lagere ultrasone frequenties kan TPS met succes de schedelpenetratie bij mensen verbeteren (3).

Biologisch mechanisme van TPS:

Het basismechanisme van TPS is mechanotransductie. Het is een biologische route waarlangs de cellen de mechanische TPS-stimulus omzetten in biochemische reacties, waardoor ze een aantal fundamentele celfuncties beïnvloeden, zoals migratie, proliferatie, differentiatie en apoptose (7, 8). De ultrakorte ultrasone puls zou de celproliferatie en -differentiatie in gekweekte neurale stamcellen kunnen verbeteren, wat een belangrijke rol speelt bij het herstel van de hersenfunctie bij CZS-ziekten (9). De TPS tast waarschijnlijk neuronen aan en induceert neuroplastische effecten via verschillende wegen, waaronder toenemende celpermeabiliteit (9), stimulatie van mechanosensitieve ionenkanalen (7), het vrijkomen van stikstofoxide resulterend in vasodilatatie, verhoogde metabolische activiteit en angiogenese (10), stimulatie van vasculaire groeifactoren (VEGF) (11) en stimulatie van van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) (12). Een andere dierstudie toonde aan dat ultrasone stimulatie onmiddellijk na ischemisch hersenletsel neuroprotectief is door de toename van de cerebrale doorbloeding en activering van de synthese van stikstofmonoxide (13).

Eerdere klinische ervaring met TPS en het veiligheidsprobleem:

TPS toonde neuromodulatie-effecten aan in het menselijk brein. Er zijn een paar voordelen van TPS-technieken. Ten eerste vermijden de ultrakorte TPS-pulsen hersenopwarming en secundaire stimulatiemaxima. Ten tweede kan TPS de amplitude van somatosensorische evoked potentials (SEP's) moduleren in zowel de corticale gebieden (3) als zelfs de diepe structuur zoals de thalamus (6). Ten derde kan TPS de morfologie van het menselijk brein veranderen (14).

Voor klinisch gebruik bleek TPS op de lange termijn een significante verbetering te brengen bij patiënten met het niet-reagerende waaksyndroom. (15). In een ander klinisch onderzoek werd TPS toegepast bij ouderen met AD. Significante verbetering van de cognitie werd aangetoond (zowel onmiddellijk als 1 en 3 maanden na stimulatie. fMRI toonde ook een aanzienlijk verhoogde connectiviteit binnen het geheugennetwerk (3). Tijdens de daaropvolgende follow-up in hetzelfde onderzoek is aangetoond dat TPS verminderde corticale atrofie binnen het standaardmodusnetwerk vertoont, wat geassocieerd is met neuropsychologische verbetering (14). Een andere TPS-studie uitgevoerd op het menselijk brein wees uit dat de actieve TPS de functionele en structurele koppeling binnen het gestimuleerde gebied en aangrenzende gebieden tot een week na de laatste stimulatie verhoogde in vergelijking met de sham TPS-controle. Het suggereerde dat TPS neuroplastische veranderingen zou kunnen veroorzaken met langetermijneffecten bij mensen (16). Samenvattend heeft TPS zijn neuroprotectieve effecten aangetoond door langdurige neuroplastische veranderingen te induceren, ondersteund door neuropsychologische tests en neuroimaging-onderzoeken, zowel in dier- als mensstudies.

Wat het veiligheidsprobleem betreft, veroorzaakte in vivo TPS-onderzoek bij dieren geen weefselbeschadiging ondanks het gebruik van 6-7 keer hogere energieniveaus in vergelijking met die in studies bij mensen. Bovendien veroorzaakte de ingreep geen ernstige nadelige effecten zoals intracraniële bloedingen, oedeem of andere intracraniale pathologieën bij de mens, zoals bevestigd met MRI in een eerdere AD-studie. Behalve hoofdpijn (4%), pijn of druk (1%) en verslechtering van de stemming (3%) werden geen ernstige bijwerkingen gemeld (3). Het TPS-systeem met CE-markering is veilig gebleken bij >1500 behandelingen.

Kennislacune en resultaten van onze pilotstudie:

Milde NCD is een gouden periode voor interventie om verdere progressie naar dementie te voorkomen. Hoewel TPS een groot potentieel heeft als nieuwe behandelingsoptie vanwege de neuroprotectieve effecten, is er volgens onze kennis geen TPS-onderzoek uitgevoerd bij patiënten met milde NCD. Om de effectiviteit van TPS bij milde NCD te bepalen, heeft ons team van december 2020 tot december 2021 een open-label pilotstudie uitgevoerd. (Bijlage 1) Het voorlopige resultaat werd gepresenteerd op de Brain Stimulation Conference 2021 en gepubliceerd in abstract formaat (17). We rekruteerden 16 oudere volwassenen met milde NCD. Ze kregen 6 sessies TPS gedurende 2 weken. Op de 3 tijdstippen werden beoordelingen uitgevoerd. Tijdens het onderzoek zijn er geen proefpersonen uitgevallen. Statistisch significante verbetering werd gevonden in de primaire uitkomst, HK-MoCA, van 18.06 tot 20.25. De verbetering hield aan tot 12 weken na de TPS-interventie. Er werd geen nadelig effect waargenomen. Het resultaat suggereerde dat TPS waarschijnlijk een onmiddellijk effect zal hebben op de globale cognitie bij milde NCD, en de verbeteringen waren duurzaam. Het is echter mogelijk dat een behandelingsduur van 2 weken niet lang genoeg is om op lange termijn een significante verandering in neurodegeneratieve ziekte teweeg te brengen. Eerder onderzoek toonde aan dat langdurige diepe hersenstimulatie hippocampale atrofie kan omkeren en het natuurlijke beloop van hersenatrofie bij de ziekte van Alzheimer (AD) kan beïnvloeden (18). Tot op heden is er geen langdurige NIBS-behandeling gedaan op NCD. Daarom zijn we van plan om op basis van de resultaten van onze pilotstudie een proefcase-gecontroleerde proef uit te voeren om de werkzaamheid van langdurige TPS op cognitie en hersenstructuur te evalueren bij patiënten met milde NCD.