Hosszú távú transzkraniális impulzusstimuláció (TPS) enyhe neurokognitív zavarban (NCD) szenvedő idősebb felnőtteknél

Háttér:

A ma fő neurokognitív rendellenességként (NCD) ismert demencia nagy egészségügyi terhet jelent Hongkongban és világszerte. A kognitív hanyatlás enyhítését vagy a demencia megelőzését célzó beavatkozások lenyűgöző alternatív paradigmát kínálnak a betegség hatásának csökkentésére. Elvileg az optimális előnyök elérése érdekében a demencia kezelését a legkorábbi preklinikai stádiumban kell elkezdeni, amelyet enyhe kognitív károsodásként (MCI) vagy enyhe NCDként határoznak meg a Mentális zavarok Diagnosztikai és Statisztikai Kézikönyve (DSM-) 5. kiadása szerint. 5).

Mindazonáltal nem találtak olyan bizonyítékot, amely alátámasztaná a kognitív hanyatlás megelőzésének vagy elhalasztásának farmakológiai megközelítését az enyhe NCD vagy MCI stádiumában (1, 2). A non-invazív agystimulációt (NIBS) egyre inkább elismerik e probléma kezelésének lehetséges alternatívájaként.

A TPS bemutatása:

Az NIBS tipikus példái a koponyán keresztüli egyenáramú stimuláció (tDCS) és a transzkraniális mágneses stimuláció (TMS). Ezeken kívül létezik egy új NIBS, a transzkraniális pulzusstimuláció (TPS), amely a közelmúltban, 2018-ban kapott CE-jelölést a központi idegrendszer (CNS) kezelésére enyhe és közepesen súlyos Alzheimer-kórban (AD) szenvedő betegeknél.

A TPS ismétlődő, egyetlen ultrarövid impulzusokat használ az ultrahang frekvenciatartományban az agy stimulálására. Egy neuronavigációs eszközzel a TPS ezt rendkívül fókuszáltan és pontosan célzottan tudja elérni (3). A TPS különbözik az egyenáramot vagy indukált elektromos áramot használó tDCS-től és TMS-től. Az elektromos áram használatát az agy stimulálására korlátozhatja a vezetőképesség problémája (4) és a mély agyi régiók elérésének elmulasztása (5). Ehelyett a TPS jó térbeli pontosságot és felbontást biztosít a kéreg alatti területek noninvazív modulálásához, a koponya csillapításának problémája ellenére (6). Alacsonyabb ultrahangfrekvenciák használatával a TPS sikeresen javíthatja a koponya behatolását az emberekben (3).

A TPS biológiai mechanizmusa:

A TPS alapmechanizmusa a mechanotransdukció. Ez egy biológiai út, amelyen keresztül a sejtek a mechanikus TPS-ingert biokémiai válaszokká alakítják át, így befolyásolva néhány alapvető sejtfunkciót, például a migrációt, a proliferációt, a differenciálódást és az apoptózist (7, 8). Az ultrarövid ultrahang impulzus fokozhatja a sejtburjánzást és a tenyésztett idegi őssejtek differenciálódását, ami fontos szerepet játszik az agyműködés helyreállításában központi idegrendszeri betegségekben (9). A TPS valószínűleg hatással van az idegsejtekre, és neuroplasztikus hatásokat vált ki számos úton, beleértve a sejtpermeabilitás növelését (9), a mechanoszenzitív ioncsatornák stimulálását (7), a nitrogén-monoxid felszabadulását, ami értágulatot eredményez, fokozott metabolikus aktivitást és angiogenezist (10), az érrendszer stimulálását. növekedési faktorok (VEGF) (11) és az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) stimulálása (12). Egy másik állatkísérlet kimutatta, hogy az ultrahangos stimuláció közvetlenül az ischaemiás agysérülés után neuroprotektív az agyi véráramlás fokozása és a nitrogén-monoxid szintézis aktiválása révén (13).

Korábbi klinikai tapasztalatok a TPS-ről és biztonsági problémáiról:

A TPS neuromodulációs hatásokat mutatott ki az emberi agyban. A TPS technikáknak van néhány előnye. Először is, az ultrarövid TPS-impulzusok elkerülik az agy melegítését és a másodlagos stimulációs maximumokat. Másodszor, a TPS képes módosítani a szomatoszenzoros kiváltott potenciálok (SEP) amplitúdóját mind a kérgi régiókban (3), mind a mély szerkezetekben, például a talamuszban (6). Harmadszor, a TPS megváltoztathatja az emberi agy morfológiáját (14).

Klinikai felhasználásra a hosszú távú TPS-ről kimutatták, hogy jelentős javulást hozott a nem reagáló ébrenléti szindrómában szenvedő betegeknél. (15). Egy másik klinikai vizsgálatban a TPS-t AD-ben szenvedő időseknél alkalmazták. A megismerés jelentős javulását mutatták ki (azonnal, valamint 1 és 3 hónappal a stimuláció után. Az fMRI szignifikánsan megnövekedett kapcsolatot mutatott a memóriahálózaton belül (3). Ugyanebben a vizsgálatban az ezt követő nyomon követés során a TPS csökkent agykérgi atrófiát mutatott ki az alapértelmezett módú hálózaton belül, ami neuropszichológiai javulással jár (14). Egy másik, emberi agyon végzett TPS-vizsgálat azt találta, hogy az aktív TPS növelte a funkcionális és strukturális kapcsolódást a stimulált területen és a szomszédos területeken belül az utolsó stimuláció után egy hétig, összehasonlítva az ál-TPS-kontrollal. Azt sugallta, hogy a TPS hosszú távú hatású neuroplasztikus változásokat indukálhat az emberben (16). Összefoglalva, a TPS kimutatta neuroprotektív hatását azáltal, hogy hosszú távú neuroplasztikus változásokat indukált, amit neuropszichológiai tesztek és neuroimaging vizsgálatok is alátámasztanak állat- és humán vizsgálatokban.

Ami a biztonságot illeti, az állatokon végzett in vivo TPS-vizsgálat nem okozott semmilyen szövetkárosodást annak ellenére, hogy 6-7-szer magasabb energiaszintet alkalmaztak, mint az emberi vizsgálatokban. Ezenkívül a beavatkozás nem okozott súlyos káros hatásokat, például koponyán belüli vérzést, ödémát vagy más intrakraniális patológiát emberben, amint azt egy korábbi AD-vizsgálat MRI-vel megerősítette. A fejfájás (4%), a fájdalom vagy nyomás (1%) és a hangulatromlás (3%) kivételével nem számoltak be súlyos mellékhatásokról (3). A CE-jelöléssel ellátott TPS rendszer több mint 1500 kezelésben bizonyult biztonságosnak.

Tudásbeli hiányosságok és kísérleti tanulmányunk eredményei:

Az enyhe NCD aranykorszak a beavatkozáshoz, hogy elkerüljük a demencia továbbfejlődését. Bár neuroprotektív hatásai miatt a TPS-ben nagy potenciál rejlik új kezelési lehetőségként, ismereteink szerint nem készült TPS-vizsgálat enyhe NCD alanyokon. A TPS hatékonyságának meghatározására enyhe NCD esetén csapatunk nyílt kísérleti vizsgálatot végzett 2020 decembere és 2021 decembere között. (1. melléklet) Az előzetes eredményt a 2021-es Brain Stimulation Conference-en mutatták be, és absztrakt formátumban tették közzé (17). 16 idősebb felnőttet vettünk fel, akik enyhe NCD-ben szenvedtek. 6 alkalommal kaptak TPS-t 2 hét alatt. Az értékelések 3 időpontban történtek. Egyetlen alany sem esett ki a vizsgálat során. Statisztikailag szignifikáns javulást találtak az elsődleges kimenetelben, a HK-MoCA-ban, 18.06-ról 20.25-re. A javulás a TPS beavatkozás után 12 hétig fennmaradt. Káros hatást nem figyeltek meg. Az eredmény azt sugallta, hogy a TPS valószínűleg azonnali hatást gyakorol a globális kognícióra enyhe NCD esetén, és a fejlesztések fenntarthatóak voltak. Előfordulhat azonban, hogy a 2 hetes kezelés nem elég hosszú ahhoz, hogy hosszú távon jelentős változást idézzen elő a neurodegeneratív betegségben. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a hosszú távú mély agyi stimuláció visszafordíthatja a hippocampalis atrófiát, és befolyásolhatja az agysorvadás természetes lefolyását Alzheimer-kórban (AD) (18). A mai napig nem végeznek hosszú távú NIBS-kezelést az NCD-n. Ezért azt tervezzük, hogy kísérleti eset-kontrollos kísérletet végzünk a hosszú távú TPS kognitív és agyi szerkezetre gyakorolt ​​hatásának értékelésére enyhe NCD-ben szenvedő betegeknél a kísérleti tanulmányunk eredményei alapján.