Långvarig transkraniell pulsstimulering (TPS) på äldre vuxna med mild neurokognitiv störning (NCD)

Bakgrund:

Demens, nu känd som major neurocognitive disorder (NCD), är en stor hälsobörda i Hongkong och över hela världen. Interventioner som syftar till att lindra kognitiv försämring eller förhindra demens erbjuder ett övertygande alternativt paradigm för att minska påverkan av sjukdomen. I princip, för att uppnå optimala fördelar, bör intervention för demens påbörjas i det tidigaste prekliniska skedet, vilket definieras som mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) eller mild NCD definierad av den 5:e upplagan av Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM- 5).

Det har dock inte funnits några bevis som stödjer ett farmakologiskt tillvägagångssätt för att förebygga eller skjuta upp kognitiv försämring under stadiet av mild NCD eller MCI (1, 2). Icke-invasiv hjärnstimulering (NIBS) erkänns alltmer som ett potentiellt alternativ för att ta itu med detta problem.

Introduktionen av TPS:

De typiska exemplen på NIBS är transkraniell likströmsstimulering (tDCS) och transkraniell magnetisk stimulering (TMS). Utöver dessa finns en ny NIBS vid namn transkraniell pulsstimulering (TPS), som nyligen erhöll CE-märkning 2018 för behandling av det centrala nervsystemet (CNS) hos patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom (AD).

TPS använder upprepade enstaka ultrakorta pulser i ultraljudsfrekvensområdet för att stimulera hjärnan. Med en neuronavigationsenhet kan TPS uppnå detta på ett mycket fokalt och exakt målinriktat sätt (3). TPS skiljer sig från tDCS och TMS genom att använda likström eller inducerad elektrisk ström. Att använda elektrisk ström för att stimulera hjärnan kan begränsas av problemet med konduktivitet (4) och misslyckande med att nå djupa hjärnregioner (5). Istället ger TPS bra rumsprecision och upplösning för att icke-invasivt modulera subkortikala områden, trots problemet med dämpning av skallen (6). Genom att använda lägre ultraljudsfrekvenser kan TPS framgångsrikt förbättra skallpenetrationen hos människor (3).

Biologisk mekanism för TPS:

Den grundläggande mekanismen för TPS är mekanotransduktion. Det är en biologisk väg genom vilken cellerna omvandlar den mekaniska TPS-stimulansen till biokemiska reaktioner, vilket påverkar vissa grundläggande cellfunktioner som migration, proliferation, differentiering och apoptos (7, 8). Den ultrakorta ultraljudspulsen kan förbättra cellproliferation och differentiering i odlade neurala stamceller, vilket spelar en viktig roll i reparationen av hjärnans funktion vid CNS-sjukdomar (9). TPS påverkar troligen neuroner och inducerar neuroplastiska effekter genom flera vägar inklusive ökad cellpermeabilitet (9), stimulering av mekanokänsliga jonkanaler (7), frisättning av kväveoxid vilket resulterar i vasodilatation, ökad metabolisk aktivitet och angiogenes (10), stimulering av vaskulära tillväxtfaktorer (VEGF) (11) och stimulering av hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) (12). En annan djurstudie visade att ultraljudsstimulering omedelbart efter ischemisk hjärnskada är neuroprotektiv genom ökningen av cerebralt blodflöde och aktivering av syntesen av kväveoxid (13).

Tidigare klinisk erfarenhet av TPS och dess säkerhetsproblem:

TPS visade neuromodulationseffekter i den mänskliga hjärnan. Det finns några fördelar med TPS-tekniker. För det första undviker de ultrakorta TPS-pulserna hjärnvärme och sekundär stimuleringsmaxima. För det andra kan TPS modulera amplituden av somatosensoriska framkallade potentialer (SEP) vid både de kortikala regionerna (3) och till och med den djupa strukturen som thalamus (6). För det tredje kan TPS förändra den mänskliga hjärnans morfologi (14).

För kliniskt bruk visades långvarig TPS ge betydande förbättringar hos patienter med icke-responsivt vakenhetssyndrom. (15). I en annan klinisk studie applicerades TPS på äldre med AD. Signifikant förbättring av kognitionen visades (omedelbart såväl som 1 och 3 månader efter stimulering. fMRI visade också signifikant ökad anslutning inom minnesnätverket (3). Under den efterföljande uppföljningen i samma studie har TPS visats minskad kortikal atrofi inom standardlägesnätverket, vilket är förknippat med neuropsykologisk förbättring (14). En annan TPS-studie gjord på den mänskliga hjärnan fann att den aktiva TPS ökade den funktionella och strukturella kopplingen inom det stimulerade området och angränsande områden upp till en vecka efter den senaste stimuleringen jämfört med sken-TPS-kontrollen. Det föreslog att TPS kunde inducera neuroplastiska förändringar med långtidseffekter hos människor (16). Sammanfattningsvis har TPS visat sina neuroprotektiva effekter genom att inducera långsiktiga neuroplastiska förändringar, med stöd av neuropsykologiska tester och neuroimagingundersökningar både i djur- och humanstudier.

När det gäller säkerhetsfrågan, orsakade in vivo djur-TPS-studier ingen vävnadsskada trots att man använde 6-7 gånger högre energinivåer jämfört med de i humanstudier. Dessutom orsakade interventionen inga allvarliga biverkningar såsom intrakraniell blödning, ödem eller annan intrakraniell patologi hos människa, vilket bekräftats med MRT i en tidigare AD-studie. Inga allvarliga biverkningar förutom huvudvärk (4%), smärta eller tryck (1%) och humörförsämring (3%) rapporterades (3). Det CE-märkta TPS-systemet har visat sig vara säkert i >1500 behandlingar.

Kunskapslucka och resultat från vår pilotstudie:

Mild NCD är en gyllene period för intervention för att undvika ytterligare progression till demens. Även om TPS har stor potential som ett nytt behandlingsalternativ på grund av dess neuroprotektiva effekter, finns det enligt vår kunskap ingen TPS-studie gjord på milda NCD-ämnen. För att fastställa effektiviteten av TPS vid mild NCD, genomfördes en öppen pilotstudie av vårt team från december 2020 till december 2021. (Bilaga 1) Det preliminära resultatet presenterades vid 2021 års hjärnstimuleringskonferens och publicerades i abstrakt format (17). Vi rekryterade 16 äldre vuxna som hade mild NCD. De fick 6 sessioner med TPS under 2 veckor. Bedömningar gjordes vid de 3 tidpunkterna. Inga försökspersoner hoppade av under studien. Statistiskt signifikant förbättring hittades i det primära resultatet, HK-MoCA, från 18.06 till 20.25. Förbättringen bibehölls till 12 veckor efter TPS-interventionen. Ingen negativ effekt observerades. Resultatet antydde att TPS sannolikt kommer att ha en omedelbar effekt på global kognition vid mild NCD, och förbättringarna var hållbara. En 2-veckors behandlingslängd kanske inte är tillräckligt lång för att inducera en signifikant förändring av neurodegenerativ sjukdom på lång sikt. Tidigare forskning har visat att långvarig djup hjärnstimulering kan vända hippocampusatrofi och påverka det naturliga förloppet av hjärnatrofi vid Alzheimers sjukdom (AD) (18). Upp till dags dato finns det ingen långvarig NIBS-behandling utförd på NCD. Därför planerar vi att genomföra en pilotfallskontrollerad studie för att utvärdera effekten av långvarig TPS på kognition och hjärnstruktur hos patienter med mild NCD baserat på resultaten från vår pilotstudie.