Langvarig transkraniel pulsstimulering (TPS) hos ældre voksne med mild neurokognitiv lidelse (NCD)

Baggrund:

Demens, nu kendt som major neurokognitiv lidelse (NCD), er en stor sundhedsbelastning i Hong Kong og på verdensplan. Interventioner, der sigter mod at forbedre kognitiv tilbagegang eller forebygge demens, tilbyder et overbevisende alternativt paradigme til at reducere virkningen af ​​sygdommen. For at opnå de optimale fordele bør intervention for demens i princippet begynde på det tidligste prækliniske stadie, hvilket er defineret som mild kognitiv svækkelse (MCI) eller mild NCD defineret af 5. udgave af Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM- 5).

Der er dog ikke fundet evidens for at understøtte en farmakologisk tilgang til forebyggelse eller udsættelse af kognitiv tilbagegang i stadiet af mild NCD eller MCI (1, 2). Ikke-invasiv hjernestimulation (NIBS) anerkendes i stigende grad som et potentielt alternativ til at tackle dette problem.

Introduktionen af ​​TPS:

De typiske eksempler på NIBS er transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS) og transkraniel magnetisk stimulation (TMS). Udover disse er der en ny NIBS ved navn transkraniel pulsstimulering (TPS), som for nylig opnåede CE-mærkning i 2018 til behandling af centralnervesystemet (CNS) hos patienter med mild til moderat Alzheimers sygdom (AD).

TPS bruger gentagne enkelte ultrakorte pulser i ultralydsfrekvensområdet for at stimulere hjernen. Med en neuro-navigationsenhed kan TPS opnå dette på en meget fokal og præcist målrettet måde (3). TPS adskiller sig fra tDCS og TMS ved brug af direkte eller induceret elektrisk strøm. Brug af elektrisk strøm til at stimulere hjernen kan være begrænset af problemet med ledningsevne (4) og manglende evne til at nå dybe hjerneområder (5). I stedet giver TPS god rumlig præcision og opløsning til ikke-invasivt modulering af subkortikale områder på trods af problemet med kraniedæmpning (6). Ved at bruge lavere ultralydsfrekvenser kan TPS med succes forbedre kraniets penetration hos mennesker (3).

Biologisk mekanisme af TPS:

Den grundlæggende mekanisme for TPS er mekanotransduktion. Det er en biologisk vej, hvorigennem cellerne omdanner den mekaniske TPS-stimulus til biokemiske reaktioner, og dermed påvirker nogle fundamentale cellefunktioner såsom migration, proliferation, differentiering og apoptose (7, 8). Den ultrakorte ultralydspuls kunne øge celleproliferation og -differentiering i dyrkede neurale stamceller, som spiller en vigtig rolle i reparationen af ​​hjernens funktion ved CNS-sygdomme (9). TPS påvirker sandsynligvis neuroner og inducerer neuroplastiske effekter gennem flere veje, herunder øget cellepermeabilitet (9), stimulering af mekanosensitive ionkanaler (7), frigivelse af nitrogenoxid, hvilket resulterer i vasodilatation, øget metabolisk aktivitet og angiogenese (10), stimulering af vaskulær vækstfaktorer (VEGF) (11) og stimulering af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) (12). Et andet dyrestudie viste, at ultralydsstimulering umiddelbart efter iskæmisk hjerneskade er neurobeskyttende gennem stigning i cerebral blodgennemstrømning og aktivering af syntesen af ​​nitrogenoxid (13).

Tidligere klinisk erfaring med TPS og dets sikkerhedsproblem:

TPS demonstrerede neuromodulationseffekter i den menneskelige hjerne. Der er et par fordele ved TPS-teknikker. For det første undgår de ultrakorte TPS-impulser hjerneopvarmning og sekundære stimulationsmaksima. For det andet kan TPS modulere amplituden af ​​somatosensoriske fremkaldte potentialer (SEP'er) ved både de kortikale regioner (3) og endda den dybe struktur, såsom thalamus (6). For det tredje kan TPS ændre den menneskelige hjernemorfologi (14).

Til klinisk brug har langsigtet TPS vist sig at give signifikant forbedring hos patienter med ikke-responsivt vågenhedssyndrom. (15). I en anden klinisk undersøgelse blev TPS anvendt til ældre med AD. Signifikant forbedring i kognition blev påvist (umiddelbart såvel som 1 og 3 måneder efter stimulering. fMRI viste også signifikant øget tilslutning inden for hukommelsesnetværket (3). Under den efterfølgende opfølgning i samme undersøgelse er TPS blevet vist reduceret kortikal atrofi inden for standard mode netværket, hvilket er forbundet med neuropsykologisk forbedring (14). En anden TPS-undersøgelse udført på den menneskelige hjerne viste, at den aktive TPS øgede den funktionelle og strukturelle kobling inden for det stimulerede område og tilstødende områder op til en uge efter den sidste stimulation sammenlignet med den falske TPS-kontrol. Det antydede, at TPS kunne inducere neuroplastiske ændringer med langsigtede virkninger hos mennesker (16). Sammenfattende har TPS vist sine neurobeskyttende virkninger ved at inducere langsigtede neuroplastiske forandringer, understøttet af neuropsykologiske tests og neuroimaging undersøgelser både i dyre- og menneskestudier.

Med hensyn til sikkerhedsspørgsmålet forårsagede in vivo dyre-TPS-studier ikke nogen vævsskade på trods af anvendelse af 6-7 gange højere energiniveauer sammenlignet med dem i humane undersøgelser. Endvidere forårsagede interventionen ikke nogen alvorlige bivirkninger såsom intrakraniel blødning, ødem eller anden intrakraniel patologi hos mennesker, som bekræftet med MR i et tidligere AD-studie. Ingen alvorlige bivirkninger undtagen hovedpine (4%), smerte eller tryk (1%) og humørforringelse (3%) blev rapporteret (3). Det CE-mærkede TPS-system har vist sig at være sikkert i >1500 behandlinger.

Vidensgab og resultater fra vores pilotundersøgelse:

Mild NCD er en gylden periode for intervention for at undgå yderligere progression til demens. Selvom TPS har et stort potentiale som en ny behandlingsmulighed på grund af dens neurobeskyttende virkninger, er der ifølge vores viden ingen TPS-undersøgelse udført på milde NCD-emner. For at bestemme effektiviteten af ​​TPS ved mild NCD blev et åbent pilotstudie udført af vores team fra december 2020 til december 2021. (Bilag 1) Det foreløbige resultat blev præsenteret på 2021 Brain Stimulation Conference og offentliggjort i abstrakt format (17). Vi rekrutterede 16 ældre voksne, der havde mild NCD. De modtog 6 sessioner med TPS over 2 uger. Evalueringer blev foretaget på de 3 tidspunkter. Ingen forsøgspersoner faldt fra under undersøgelsen. Statistisk signifikant forbedring blev fundet i det primære resultat, HK-MoCA, fra 18.06 til 20.25. Forbedringen blev opretholdt indtil 12 uger efter TPS-interventionen. Der blev ikke observeret nogen negativ virkning. Resultatet antydede, at TPS sandsynligvis vil have en øjeblikkelig effekt på global kognition ved mild NCD, og ​​forbedringerne var holdbare. Imidlertid er en 2-ugers behandlingsvarighed muligvis ikke lang nok til at fremkalde en signifikant ændring i neurodegenerativ sygdom på lang sigt. Tidligere forskning har vist, at langvarig dyb hjernestimulering kan vende hippocampus atrofi og påvirke det naturlige forløb af hjerneatrofi ved Alzheimers sygdom (AD) (18). Op til dato er der ingen langvarig NIBS-behandling udført på NCD. Derfor planlægger vi at udføre et pilot case-kontrolleret forsøg for at evaluere effektiviteten af ​​langsigtet TPS på kognition og hjernestruktur hos patienter med mild NCD baseret på resultaterne af vores pilotundersøgelse.