Estimulación de pulso transcraneal a largo plazo (TPS) en adultos mayores con trastorno neurocognitivo leve (NCD)

Antecedentes:

La demencia, ahora conocida como trastorno neurocognitivo mayor (ENT), es una gran carga para la salud en Hong Kong y en todo el mundo. Las intervenciones que tienen como objetivo mejorar el deterioro cognitivo o prevenir la demencia ofrecen un paradigma alternativo convincente para reducir el impacto de la enfermedad. En principio, para lograr sus beneficios óptimos, la intervención para la demencia debe comenzar en la etapa preclínica más temprana, que se define como deterioro cognitivo leve (DCL) o ENT leve definido por la 5.ª edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM- 5).

Sin embargo, no se ha encontrado evidencia que respalde un enfoque farmacológico para la prevención o postergación del deterioro cognitivo durante la etapa de ENT leve o DCL (1, 2). La estimulación cerebral no invasiva (NIBS) se reconoce cada vez más como una alternativa potencial para abordar este problema.

La introducción de TPS:

Los ejemplos típicos de NIBS son la estimulación de corriente directa transcraneal (tDCS) y la estimulación magnética transcraneal (TMS). Además de estos, existe un nuevo NIBS denominado estimulación transcraneal del pulso (TPS), que recientemente obtuvo el marcado CE en 2018 para el tratamiento del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) de leve a moderada.

TPS está utilizando pulsos ultracortos únicos repetitivos en el rango de frecuencia de ultrasonido para estimular el cerebro. Con un dispositivo de neuronavegación, TPS puede lograr esto de una manera altamente focalizada y dirigida con precisión (3). TPS difiere de tDCS y TMS utilizando corriente eléctrica directa o inducida. El uso de corriente eléctrica para estimular el cerebro puede verse limitado por el problema de la conductividad (4) y la imposibilidad de llegar a las regiones profundas del cerebro (5). En cambio, TPS proporciona una buena resolución y precisión espacial para modular áreas subcorticales de manera no invasiva, a pesar del problema de la atenuación del cráneo (6). El uso de frecuencias de ultrasonido más bajas TPS puede mejorar con éxito la penetración del cráneo en humanos (3).

Mecanismo biológico de TPS:

El mecanismo básico de TPS es la mecanotransducción. Es una vía biológica a través de la cual las células convierten el estímulo mecánico de TPS en respuestas bioquímicas, lo que influye en algunas funciones celulares fundamentales como la migración, la proliferación, la diferenciación y la apoptosis (7, 8). El pulso de ultrasonido ultracorto podría mejorar la proliferación y diferenciación celular en células madre neurales cultivadas, lo que desempeña un papel importante en la reparación de la función cerebral en enfermedades del SNC (9). El TPS probablemente afecta a las neuronas e induce efectos neuroplásticos a través de varias vías, incluido el aumento de la permeabilidad celular (9), la estimulación de los canales iónicos mecanosensibles (7), la liberación de óxido nítrico que produce vasodilatación, el aumento de la actividad metabólica y la angiogénesis (10), la estimulación de los vasos sanguíneos. factores de crecimiento (VEGF) (11) y estimulación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (12). Otro estudio en animales mostró que la estimulación con ultrasonido inmediatamente después de una lesión cerebral isquémica es neuroprotectora mediante el aumento del flujo sanguíneo cerebral y la activación de la síntesis de óxido nítrico (13).

Experiencia clínica previa de TPS y su problema de seguridad:

TPS demostró efectos de neuromodulación en el cerebro humano. Hay algunas ventajas de las técnicas TPS. En primer lugar, los pulsos TPS ultracortos evitan el calentamiento del cerebro y los máximos de estimulación secundaria. En segundo lugar, el TPS puede modular la amplitud de los potenciales evocados somatosensoriales (SEP) tanto en las regiones corticales (3) como incluso en estructuras profundas como el tálamo (6). En tercer lugar, el TPS puede alterar la morfología del cerebro humano (14).

Para uso clínico, se demostró que la TPS a largo plazo brinda una mejora significativa en pacientes con síndrome de vigilia que no responde. (15). En otro estudio clínico, se aplicó TPS a ancianos con DA. Se demostró una mejora significativa en la cognición (inmediatamente, así como 1 y 3 meses después de la estimulación). fMRI también mostró una conectividad significativamente mayor dentro de la red de memoria (3). Durante el seguimiento posterior en el mismo estudio, se ha demostrado que el TPS reduce la atrofia cortical dentro de la red de modo predeterminado, lo que se asocia con una mejoría neuropsicológica (14). Otro estudio de TPS realizado en el cerebro humano encontró que el TPS activo aumentó el acoplamiento funcional y estructural dentro del área estimulada y las áreas adyacentes hasta una semana después de la última estimulación en comparación con el control de TPS simulado. Sugirió que el TPS podría inducir cambios neuroplásticos con efectos a largo plazo en humanos (16). En resumen, TPS ha demostrado sus efectos neuroprotectores al inducir cambios neuroplásticos a largo plazo, respaldados por pruebas neuropsicológicas e investigaciones de neuroimagen tanto en estudios con animales como con humanos.

Con respecto a la cuestión de la seguridad, el estudio de TPS en animales in vivo no causó ningún daño tisular a pesar de usar niveles de energía 6-7 veces más altos en comparación con los estudios en humanos. Además, la intervención no causó ningún efecto adverso grave, como sangrado intracraneal, edema u otra patología intracraneal en humanos, como se confirmó con MRI en un estudio AD anterior. No se informaron efectos adversos graves excepto dolor de cabeza (4 %), dolor o presión (1 %) y deterioro del estado de ánimo (3 %) (3). El sistema TPS con marcado CE ha demostrado ser seguro en >1500 tratamientos.

Brecha de conocimiento y resultados de nuestro estudio piloto:

El NCD leve es un período dorado para la intervención para evitar una mayor progresión a la demencia. Aunque TPS tiene un gran potencial como una nueva opción de tratamiento debido a sus efectos neuroprotectores, según nuestro conocimiento, no se ha realizado ningún estudio de TPS en sujetos con ENT leves. Para determinar la eficacia del TPS en las ENT leves, nuestro equipo realizó un estudio piloto de etiqueta abierta entre diciembre de 2020 y diciembre de 2021. (Apéndice 1) El resultado preliminar se presentó en la Conferencia de estimulación cerebral de 2021 y se publicó en formato de resumen (17). Reclutamos a 16 adultos mayores que tenían ENT leve. Recibieron 6 sesiones de TPS durante 2 semanas. Las evaluaciones se realizaron en los 3 puntos temporales. Ningún sujeto abandonó durante el estudio. Se encontró una mejora estadísticamente significativa en el resultado primario, HK-MoCA, de 18,06 a 20,25. La mejoría se mantuvo hasta 12 semanas después de la intervención de TPS. No se observó ningún efecto adverso. El resultado sugirió que es probable que TPS tenga un efecto inmediato en la cognición global en las ENT leves, y las mejoras fueron sostenibles. Sin embargo, una duración de tratamiento de 2 semanas puede no ser suficiente para inducir un cambio significativo en la enfermedad neurodegenerativa a largo plazo. Investigaciones anteriores demostraron que la estimulación cerebral profunda a largo plazo puede revertir la atrofia del hipocampo e influir en el curso natural de la atrofia cerebral en la enfermedad de Alzheimer (EA) (18). Hasta la fecha, no se ha realizado ningún tratamiento NIBS a largo plazo para las ENT. Por lo tanto, planeamos realizar un ensayo piloto de casos y controles para evaluar la eficacia de TPS a largo plazo en la cognición y la estructura cerebral en pacientes con ENT leve según los resultados de nuestro estudio piloto.