Langfristige transkranielle Pulsstimulation (TPS) bei älteren Erwachsenen mit leichter neurokognitiver Störung (NCD)

Hintergrund:

Demenz, heute als schwere neurokognitive Störung (NCD) bekannt, ist in Hongkong und weltweit eine große gesundheitliche Belastung. Interventionen, die darauf abzielen, den kognitiven Verfall zu verbessern oder Demenz vorzubeugen, bieten ein überzeugendes alternatives Paradigma zur Verringerung der Auswirkungen der Krankheit. Um den optimalen Nutzen zu erzielen, sollte die Intervention bei Demenz im Prinzip im frühesten präklinischen Stadium beginnen, das als leichte kognitive Beeinträchtigung (MCI) oder leichte NCD definiert ist, definiert in der 5. Ausgabe des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM- 5).

Es wurde jedoch keine Evidenz gefunden, die einen pharmakologischen Ansatz zur Vorbeugung oder Verzögerung des kognitiven Abbaus im Stadium einer leichten NCD oder MCI unterstützt (1, 2). Die nicht-invasive Hirnstimulation (NIBS) wird zunehmend als potenzielle Alternative zur Lösung dieses Problems erkannt.

Die Einführung von TPS:

Typische Beispiele für NIBS sind die transkranielle Gleichstromstimulation (tDCS) und die transkranielle Magnetstimulation (TMS). Daneben gibt es eine neue NIBS namens transkranielle Pulsstimulation (TPS), die kürzlich im Jahr 2018 die CE-Kennzeichnung für die Behandlung des zentralen Nervensystems (ZNS) bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (AD) erhalten hat.

TPS verwendet sich wiederholende einzelne ultrakurze Pulse im Ultraschallfrequenzbereich, um das Gehirn zu stimulieren. Mit einem Neuronavigationsgerät kann TPS dies hochfokussiert und zielgenau erreichen (3). TPS unterscheidet sich von tDCS und TMS durch direkten oder induzierten elektrischen Strom. Die Verwendung von elektrischem Strom zur Stimulierung des Gehirns kann durch das Problem der Leitfähigkeit (4) und das Nichterreichen tiefer Hirnregionen (5) eingeschränkt sein. Stattdessen bietet TPS trotz des Problems der Schädeldämpfung (6) eine gute räumliche Präzision und Auflösung, um subkortikale Bereiche nichtinvasiv zu modulieren. Durch die Verwendung niedrigerer Ultraschallfrequenzen kann TPS die Schädelpenetration beim Menschen erfolgreich verbessern (3).

Biologische Mechanismen von TPS:

Der grundlegende Mechanismus von TPS ist die Mechanotransduktion. Es ist ein biologischer Weg, über den die Zellen den mechanischen TPS-Stimulus in biochemische Reaktionen umwandeln und so einige grundlegende Zellfunktionen wie Migration, Proliferation, Differenzierung und Apoptose beeinflussen (7, 8). Der ultrakurze Ultraschallpuls könnte die Zellproliferation und -differenzierung in kultivierten neuralen Stammzellen verbessern, was eine wichtige Rolle bei der Reparatur der Gehirnfunktion bei ZNS-Erkrankungen spielt (9). Das TPS beeinflusst wahrscheinlich Neuronen und induziert neuroplastische Wirkungen über mehrere Wege, einschließlich Erhöhung der Zellpermeabilität (9), Stimulation von mechanosensitiven Ionenkanälen (7), Freisetzung von Stickoxid, was zu Vasodilatation, erhöhter Stoffwechselaktivität und Angiogenese (10), Stimulation von Gefäßen führt Wachstumsfaktoren (VEGF) (11) und Stimulation des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) (12). Eine andere Tierstudie zeigte, dass die Ultraschallstimulation unmittelbar nach einer ischämischen Hirnverletzung neuroprotektiv ist, indem sie den zerebralen Blutfluss erhöht und die Synthese von Stickoxid aktiviert (13).

Frühere klinische Erfahrung mit TPS und seinem Sicherheitsproblem:

TPS zeigte Neuromodulationseffekte im menschlichen Gehirn. Es gibt einige Vorteile von TPS-Techniken. Erstens vermeiden die ultrakurzen TPS-Pulse eine Gehirnerwärmung und sekundäre Stimulationsmaxima. Zweitens kann TPS die Amplitude von somatosensorisch evozierten Potentialen (SEPs) sowohl in den kortikalen Regionen (3) als auch in der tiefen Struktur wie dem Thalamus (6) modulieren. Drittens kann TPS die Morphologie des menschlichen Gehirns verändern (14).

Für die klinische Anwendung hat sich gezeigt, dass Langzeit-TPS eine signifikante Verbesserung bei Patienten mit nicht ansprechendem Wachheitssyndrom bringt. (fünfzehn). In einer anderen klinischen Studie wurde TPS bei älteren Menschen mit AD angewendet. Es wurde eine signifikante Verbesserung der Kognition nachgewiesen (sofort sowie 1 und 3 Monate nach der Stimulation. fMRI zeigte auch eine signifikant erhöhte Konnektivität innerhalb des Gedächtnisnetzwerks (3). Während des anschließenden Follow-up in derselben Studie wurde für TPS eine reduzierte kortikale Atrophie innerhalb des Standardmodus-Netzwerks gezeigt, was mit einer neuropsychologischen Verbesserung verbunden ist (14). Eine weitere am menschlichen Gehirn durchgeführte TPS-Studie ergab, dass das aktive TPS die funktionelle und strukturelle Kopplung innerhalb des stimulierten Bereichs und benachbarter Bereiche bis zu einer Woche nach der letzten Stimulation im Vergleich zur Schein-TPS-Kontrolle erhöhte. Es deutete darauf hin, dass TPS neuroplastische Veränderungen mit Langzeitwirkung beim Menschen induzieren könnte (16). Zusammenfassend hat TPS seine neuroprotektiven Wirkungen gezeigt, indem es langfristige neuroplastische Veränderungen hervorruft, unterstützt durch neuropsychologische Tests und neuroimaging-Untersuchungen sowohl in Tier- als auch in Humanstudien.

In Bezug auf die Sicherheitsfrage verursachte die TPS-Tierstudie in vivo trotz der Verwendung von 6-7-fach höheren Energieniveaus im Vergleich zu Studien am Menschen keine Gewebeschäden. Darüber hinaus verursachte die Intervention keine schwerwiegenden Nebenwirkungen wie intrakranielle Blutungen, Ödeme oder andere intrakranielle Pathologien beim Menschen, wie durch MRT in einer früheren AD-Studie bestätigt wurde. Außer Kopfschmerzen (4 %), Schmerzen oder Druck (1 %) und Stimmungsverschlechterung (3 %) wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet (3). Das CE-gekennzeichnete TPS-System hat sich bei >1500 Behandlungen als sicher erwiesen.

Wissenslücke und Ergebnisse unserer Pilotstudie:

Leichte nichtübertragbare Krankheiten sind eine goldene Zeit für Interventionen, um ein weiteres Fortschreiten der Demenz zu verhindern. Obwohl TPS aufgrund seiner neuroprotektiven Wirkungen ein großes Potenzial als neue Behandlungsoption hat, gibt es unseres Wissens nach keine TPS-Studie an Patienten mit leichter NCD. Um die Wirksamkeit von TPS bei leichter NCD zu bestimmen, wurde von unserem Team von Dezember 2020 bis Dezember 2021 eine offene Pilotstudie durchgeführt. (Anhang 1) Das vorläufige Ergebnis wurde auf der Brain Stimulation Conference 2021 vorgestellt und im Abstract-Format veröffentlicht (17). Wir rekrutierten 16 ältere Erwachsene mit leichter NCD. Sie erhielten 6 Sitzungen von TPS über 2 Wochen. Die Bewertungen wurden zu den 3 Zeitpunkten durchgeführt. Kein Proband brach während der Studie ab. Beim primären Endpunkt, HK-MoCA, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung von 18.06 auf 20.25 gefunden. Die Verbesserung hielt bis 12 Wochen nach der TPS-Intervention an. Es wurde keine nachteilige Wirkung beobachtet. Das Ergebnis legte nahe, dass TPS wahrscheinlich eine unmittelbare Wirkung auf die globale Kognition bei leichter nichtübertragbarer Krankheit hat, und die Verbesserungen waren nachhaltig. Eine zweiwöchige Behandlungsdauer ist jedoch möglicherweise nicht lang genug, um langfristig eine signifikante Veränderung der neurodegenerativen Erkrankung herbeizuführen. Frühere Forschungen zeigten, dass eine langfristige Tiefenhirnstimulation die Atrophie des Hippocampus umkehren und den natürlichen Verlauf der Hirnatrophie bei der Alzheimer-Krankheit (AD) beeinflussen kann (18). Bis heute gibt es keine langfristige NIBS-Behandlung bei NCD. Daher planen wir die Durchführung einer fallkontrollierten Pilotstudie zur Bewertung der Wirksamkeit von Langzeit-TPS auf Kognition und Gehirnstruktur bei Patienten mit leichter NCD auf der Grundlage der Ergebnisse unserer Pilotstudie.