Długotrwała przezczaszkowa stymulacja tętna (TPS) u osób starszych z łagodnymi zaburzeniami neurokognitywnymi (NCD)

Tło:

Demencja, obecnie znana jako poważne zaburzenie neurokognitywne (NCD), jest dużym obciążeniem dla zdrowia w Hongkongu i na całym świecie. Interwencje, które mają na celu złagodzenie pogorszenia funkcji poznawczych lub zapobieganie demencji, stanowią przekonujący alternatywny paradygmat zmniejszania wpływu choroby. W zasadzie, aby osiągnąć optymalne korzyści, interwencja w leczeniu otępienia powinna rozpocząć się na najwcześniejszym etapie przedklinicznym, który jest zdefiniowany jako łagodne upośledzenie funkcji poznawczych (MCI) lub łagodne NCD, zdefiniowane w 5. edycji Podręcznika diagnostyczno-statystycznego zaburzeń psychicznych (DSM- 5).

Jednak nie znaleziono dowodów na poparcie farmakologicznego podejścia do zapobiegania lub opóźniania pogorszenia funkcji poznawczych na etapie łagodnych NCD lub MCI (1, 2). Nieinwazyjna stymulacja mózgu (NIBS) jest coraz częściej uznawana za potencjalną alternatywę rozwiązania tego problemu.

Wprowadzenie TPS:

Typowymi przykładami NIBS są przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) i przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS). Oprócz tego istnieje nowy NIBS o nazwie przezczaszkowa stymulacja pulsu (TPS), który niedawno uzyskał oznaczenie CE w 2018 r. do leczenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera (AD).

TPS wykorzystuje powtarzalne pojedyncze ultrakrótkie impulsy w zakresie częstotliwości ultradźwięków do stymulacji mózgu. Dzięki urządzeniu neuronawigacyjnemu TPS może to osiągnąć w wysoce skoncentrowany i precyzyjnie ukierunkowany sposób (3). TPS różni się od tDCS i TMS wykorzystaniem prądu stałego lub indukowanego. Wykorzystanie prądu elektrycznego do stymulacji mózgu może być ograniczone przez problem z przewodnictwem (4) i niedotarciem do głębokich obszarów mózgu (5). Zamiast tego TPS zapewnia dobrą precyzję przestrzenną i rozdzielczość w celu nieinwazyjnej modulacji obszarów podkorowych, pomimo problemu tłumienia czaszki (6). Wykorzystując niższe częstotliwości ultradźwięków TPS może z powodzeniem poprawić penetrację czaszki u ludzi (3).

Biologiczny mechanizm TPS:

Podstawowym mechanizmem TPS jest mechanotransdukcja. Jest to szlak biologiczny, poprzez który komórki przekształcają mechaniczny bodziec TPS w reakcje biochemiczne, wpływając w ten sposób na niektóre podstawowe funkcje komórki, takie jak migracja, proliferacja, różnicowanie i apoptoza (7, 8). Ultrakrótki impuls ultradźwiękowy może zwiększyć proliferację i różnicowanie komórek w hodowanych nerwowych komórkach macierzystych, co odgrywa ważną rolę w naprawie funkcji mózgu w chorobach OUN (9). TPS prawdopodobnie wpływa na neurony i indukuje efekty neuroplastyczne poprzez kilka szlaków, w tym poprzez zwiększenie przepuszczalności komórek (9), stymulację mechanowrażliwych kanałów jonowych (7), uwalnianie tlenku azotu powodujące rozszerzenie naczyń, zwiększoną aktywność metaboliczną i angiogenezę (10), stymulację naczyń czynniki wzrostu (VEGF) (11) i stymulacja neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) (12). Inne badanie na zwierzętach wykazało, że stymulacja ultradźwiękami bezpośrednio po niedokrwiennym uszkodzeniu mózgu działa neuroprotekcyjnie poprzez zwiększenie mózgowego przepływu krwi i aktywację syntezy tlenku azotu (13).

Poprzednie doświadczenia kliniczne TPS i kwestia bezpieczeństwa:

TPS wykazał efekty neuromodulacyjne w ludzkim mózgu. Istnieje kilka zalet technik TPS. Po pierwsze, ultrakrótkie impulsy TPS pozwalają uniknąć nagrzania mózgu i maksimów stymulacji wtórnej. Po drugie, TPS może modulować amplitudę somatosensorycznych potencjałów wywołanych (SEP) zarówno w obszarach korowych (3), jak i nawet w głębokich strukturach, takich jak wzgórze (6). Po trzecie, TPS może zmieniać morfologię ludzkiego mózgu (14).

Wykazano, że do użytku klinicznego długotrwałe TPS przynosi znaczną poprawę u pacjentów z zespołem niereagującego czuwania. (15). W innym badaniu klinicznym TPS zastosowano u osób starszych z AD. Wykazano istotną poprawę funkcji poznawczych (natychmiast oraz po 1 i 3 miesiącach od stymulacji). fMRI wykazało również znacznie zwiększoną łączność w sieci pamięci (3). Podczas późniejszej obserwacji w tym samym badaniu wykazano, że TPS zmniejszył atrofię korową w sieci trybu domyślnego, co wiąże się z poprawą neuropsychologiczną (14). Inne badanie TPS przeprowadzone na ludzkim mózgu wykazało, że aktywny TPS zwiększył sprzężenie funkcjonalne i strukturalne w obszarze stymulowanym i obszarach przyległych do jednego tygodnia po ostatniej stymulacji w porównaniu z pozorowaną kontrolą TPS. Sugeruje to, że TPS może wywoływać zmiany neuroplastyczne z długoterminowymi skutkami u ludzi (16). Podsumowując, TPS wykazał swoje działanie neuroprotekcyjne poprzez wywoływanie długotrwałych zmian neuroplastycznych, poparte testami neuropsychologicznymi i badaniami neuroobrazowymi zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i na ludziach.

Jeśli chodzi o kwestię bezpieczeństwa, badanie TPS in vivo na zwierzętach nie spowodowało żadnych uszkodzeń tkanek pomimo zastosowania 6-7-krotnie wyższych poziomów energii w porównaniu z badaniami na ludziach. Co więcej, interwencja nie spowodowała żadnych poważnych działań niepożądanych, takich jak krwawienie wewnątrzczaszkowe, obrzęk lub inna patologia wewnątrzczaszkowa u ludzi, co potwierdzono w badaniu MRI w poprzednim badaniu AD. Nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych poza bólem głowy (4%), bólem lub uciskiem (1%) i pogorszeniem nastroju (3%) (3). System TPS z oznaczeniem CE okazał się bezpieczny w ponad 1500 zabiegach.

Luka w wiedzy i wyniki naszego badania pilotażowego:

Łagodne NCD to złoty okres na interwencję, aby uniknąć dalszego postępu demencji. Chociaż TPS ma ogromny potencjał jako nowa opcja leczenia ze względu na jego działanie neuroprotekcyjne, zgodnie z naszą wiedzą nie przeprowadzono badania TPS na łagodnych pacjentach z NCD. Aby określić skuteczność TPS w łagodnych NCD, nasz zespół przeprowadził otwarte badanie pilotażowe w okresie od grudnia 2020 r. do grudnia 2021 r. (Załącznik 1) Wstępny wynik został zaprezentowany na Konferencji Stymulacji Mózgu 2021 i opublikowany w formie streszczenia (17). Zrekrutowaliśmy 16 starszych osób dorosłych, które miały łagodne NCD. Otrzymali 6 sesji TPS w ciągu 2 tygodni. Oceny dokonano w 3 punktach czasowych. Żaden przedmiot nie zrezygnował w trakcie badania. Statystycznie istotną poprawę stwierdzono w głównym punkcie końcowym, HK-MoCA, od 18.06 do 20.25. Poprawa utrzymywała się do 12 tygodni po interwencji TPS. Nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych. Wynik sugeruje, że TPS może mieć natychmiastowy wpływ na globalne funkcje poznawcze w łagodnych NCD, a poprawa była trwała. Jednak 2-tygodniowy czas trwania leczenia może nie być wystarczająco długi, aby wywołać znaczącą zmianę w chorobie neurodegeneracyjnej w dłuższej perspektywie. Wcześniejsze badania wykazały, że długotrwała głęboka stymulacja mózgu może odwrócić zanik hipokampa i wpłynąć na naturalny przebieg zaniku mózgu w chorobie Alzheimera (AD) (18). Do chwili obecnej nie ma długoterminowego leczenia NIBS stosowanego w przypadku NCD. Dlatego planujemy przeprowadzić pilotażowe badanie kliniczne, aby ocenić skuteczność długoterminowego TPS na funkcje poznawcze i strukturę mózgu u pacjentów z łagodnymi NCD w oparciu o wyniki naszego badania pilotażowego.