경도 신경인지 장애(NCD)가 있는 노인에 대한 장기 경두개 맥박 자극(TPS)

배경:

현재 주요 신경인지 장애(NCD)로 알려진 치매는 홍콩과 전 세계적으로 큰 건강 부담입니다. 인지 저하를 개선하거나 치매를 예방하는 것을 목표로 하는 개입은 질병의 영향을 줄이기 위한 강력한 대안 패러다임을 제공합니다. 원칙적으로 최적의 이점을 얻으려면 치매에 대한 개입은 정신 장애 진단 및 통계 편람(DSM-Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) 제5판에 정의된 경도 인지 장애(MCI) 또는 경도 NCD로 정의되는 가장 초기 전임상 단계에서 시작해야 합니다. 5).

그러나 경미한 NCD 또는 MCI 단계에서 인지 저하를 예방하거나 연기하기 위한 약리학적 접근을 뒷받침하는 증거는 발견되지 않았습니다(1, 2). 비침습적 뇌 자극(NIBS)은 이 문제를 해결하기 위한 잠재적인 대안으로 점차 인식되고 있습니다.

TPS의 도입:

NIBS의 대표적인 예로는 경두개 직류 자극(tDCS)과 경두개 자기 자극(TMS)이 있습니다. 이 외에도 경두개 맥박 자극(TPS)이라는 새로운 NIBS가 있으며, 경두개에서 중등도 알츠하이머병(AD) 환자의 중추신경계(CNS) 치료를 위해 최근 2018년 CE 마크를 획득했습니다.

TPS는 뇌를 자극하기 위해 초음파 주파수 범위에서 반복적인 단일 극초단 펄스를 사용합니다. 뉴로 내비게이션 장치를 통해 TPS는 매우 집중적이고 정확하게 표적화된 방식으로 이를 달성할 수 있습니다(3). TPS는 직류 또는 유도 전류를 사용하는 tDCS 및 TMS와 다릅니다. 전류를 사용하여 뇌를 자극하는 것은 전도성 문제(4)와 뇌 깊은 영역에 도달하지 못하는 문제(5)로 인해 제한될 수 있습니다. 대신 TPS는 두개골 감쇠 문제에도 불구하고 피질하 영역을 비침습적으로 변조하기 위해 우수한 공간 정밀도와 해상도를 제공합니다(6). 낮은 초음파 주파수 TPS를 사용하면 인간의 두개골 침투를 성공적으로 개선할 수 있습니다(3).

TPS의 생물학적 메커니즘:

TPS의 기본 메커니즘은 기계적 변환입니다. 이는 세포가 기계적 TPS 자극을 생화학적 반응으로 전환하여 이동, 증식, 분화 및 세포사멸과 같은 일부 기본 세포 기능에 영향을 미치는 생물학적 경로입니다(7, 8). 초단파 초음파 펄스는 CNS 질환에서 뇌 기능 복구에 중요한 역할을 하는 배양된 신경 줄기 세포에서 세포 증식 및 분화를 향상시킬 수 있습니다(9). TPS는 아마도 뉴런에 영향을 미치고 세포 투과성 증가(9), 기계적 민감성 이온 채널 자극(7), 혈관 확장을 초래하는 산화질소 방출, 대사 활동 및 혈관신생 증가(10), 혈관 자극을 포함한 여러 경로를 통해 신경가소성 효과를 유도합니다. 성장 인자(VEGF)(11) 및 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF) 자극(12). 또 다른 동물 연구에서는 허혈성 뇌 손상 직후 초음파 자극이 뇌 혈류의 증가와 산화 질소 합성의 활성화를 통해 신경 보호 효과가 있음을 보여주었습니다(13).

TPS의 이전 임상 경험 및 안전성 문제:

TPS는 인간의 뇌에서 신경 조절 효과를 입증했습니다. TPS 기술에는 몇 가지 장점이 있습니다. 첫째, 초단파 TPS 펄스는 뇌 가열 및 2차 자극 최대값을 피합니다. 둘째, TPS는 피질 영역(3)과 시상(6)과 같은 심부 구조 모두에서 체감각 유발 전위(SEP)의 진폭을 조절할 수 있습니다. 셋째, TPS는 인간의 뇌 형태를 변경할 수 있습니다(14).

임상 사용을 위해 장기 TPS는 반응하지 않는 각성 증후군 환자에게 상당한 개선을 가져오는 것으로 나타났습니다. (15). 또 다른 임상 연구에서 TPS는 AD가 있는 노인에게 적용되었습니다. 인지의 현저한 개선이 입증되었습니다(자극 직후 및 1개월 및 3개월 후). fMRI는 또한 메모리 네트워크 내에서 연결성이 크게 증가한 것으로 나타났습니다(3). 동일한 연구에서 후속 후속 조치 동안 TPS는 기본 모드 네트워크 내에서 감소된 피질 위축으로 나타났으며 이는 신경심리학적 개선과 관련이 있습니다(14). 인간의 뇌에 대해 수행된 또 다른 TPS 연구에서는 활성 TPS가 가짜 TPS 대조군과 비교하여 마지막 자극 후 최대 1주일까지 자극을 받은 영역과 인접 영역 내에서 기능적 및 구조적 결합을 증가시켰음을 발견했습니다. 그것은 TPS가 인간에게 장기적인 영향을 미치는 신경가소성 변화를 유도할 수 있다고 제안했습니다(16). 요약하면, TPS는 동물 및 인간 연구 모두에서 신경 심리 테스트 및 신경 영상 조사에 의해 뒷받침되는 장기적인 신경 가소성 변화를 유도하여 신경 보호 효과를 보여주었습니다.

안전성 문제와 관련하여 생체 내 동물 TPS 연구는 인간 연구에 비해 6-7배 더 높은 에너지 수준을 사용했음에도 불구하고 조직 손상을 일으키지 않았습니다. 또한, 이전 AD 연구에서 MRI로 확인된 바와 같이, 중재는 인간에서 두개내 출혈, 부종 또는 기타 두개내 병리와 같은 심각한 부작용을 일으키지 않았습니다. 두통(4%), 통증 또는 압박감(1%), 기분 저하(3%)를 제외한 심각한 부작용은 보고되지 않았습니다(3). CE 마크가 있는 TPS 시스템은 1,500회 이상의 치료에서 안전한 것으로 입증되었습니다.

파일럿 연구의 지식 격차 및 결과:

경도 NCD는 치매로의 추가 진행을 피하기 위한 개입의 황금기입니다. TPS는 신경 보호 효과로 인해 새로운 치료 옵션으로서 큰 잠재력을 가지고 있지만, 우리가 아는 바에 따르면 경미한 NCD 피험자에 대한 TPS 연구는 없습니다. 경미한 NCD에서 TPS의 효과를 확인하기 위해 2020년 12월부터 2021년 12월까지 우리 팀에서 오픈 라벨 파일럿 연구를 수행했습니다. (부록 1) 예비 결과는 2021 Brain Stimulation Conference에서 발표되었으며 초록 형식으로 출판되었습니다(17). 우리는 가벼운 NCD가 있는 16명의 노인을 모집했습니다. 그들은 2주 동안 6회의 TPS 세션을 받았습니다. 평가는 3가지 시점에서 수행되었습니다. 연구 중에 피험자가 빠지지 않았습니다. 1차 결과인 HK-MoCA에서 18.06에서 20.25로 통계적으로 유의미한 개선이 발견되었습니다. 개선은 TPS 개입 후 12주까지 유지되었다. 부작용은 관찰되지 않았습니다. 결과는 TPS가 경미한 NCD에서 전반적인 인지에 즉각적인 영향을 미칠 가능성이 있으며 개선이 지속 가능함을 시사했습니다. 그러나 2주간의 치료 기간은 장기적으로 신경퇴행성 질환에 유의한 변화를 유도하기에는 충분하지 않을 수 있습니다. 이전 연구에서는 장기적인 뇌 심부 자극이 해마 위축을 역전시키고 알츠하이머병(AD)에서 뇌 위축의 자연 경과에 영향을 미칠 수 있음을 보여주었습니다(18). 현재까지 NCD에 대한 장기 NIBS 치료는 없습니다. 따라서 파일럿 연구 결과를 바탕으로 경미한 NCD 환자의인지 및 뇌 구조에 대한 장기 TPS의 효능을 평가하기 위해 파일럿 케이스 제어 시험을 수행 할 계획입니다.