Dlouhodobá transkraniální pulzní stimulace (TPS) u starších dospělých s mírnou neurokognitivní poruchou (NCD)

Pozadí:

Demence, nyní známá jako hlavní neurokognitivní porucha (NCD), je velkou zdravotní zátěží v Hongkongu i na celém světě. Intervence, jejichž cílem je zmírnit kognitivní pokles nebo zabránit demenci, nabízejí přesvědčivé alternativní paradigma pro snížení dopadu nemoci. V zásadě platí, že k dosažení optimálních přínosů by intervence u demence měla začít v nejranějším preklinickém stadiu, které je definováno jako mírná kognitivní porucha (MCI) nebo mírná NCD definovaná 5. vydáním Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch (DSM- 5).

Nebyly však nalezeny žádné důkazy, které by podporovaly farmakologický přístup k prevenci nebo oddálení kognitivního poklesu během stadia mírné NCD nebo MCI (1, 2). Neinvazivní mozková stimulace (NIBS) je stále více uznávána jako potenciální alternativa k řešení tohoto problému.

Představení TPS:

Typickými příklady NIBS jsou transkraniální stimulace stejnosměrným proudem (tDCS) a transkraniální magnetická stimulace (TMS). Kromě toho existuje nový NIBS s názvem transkraniální pulzní stimulace (TPS), který nedávno získal v roce 2018 označení CE pro léčbu centrálního nervového systému (CNS) u pacientů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou (AD).

TPS využívá ke stimulaci mozku opakované jednotlivé ultrakrátké pulzy v ultrazvukovém frekvenčním rozsahu. Pomocí neuronavigačního zařízení toho může TPS dosáhnout vysoce ohniskovým a přesně cíleným způsobem (3). TPS se liší od tDCS a TMS pomocí stejnosměrného nebo indukovaného elektrického proudu. Použití elektrického proudu ke stimulaci mozku může být omezeno problémem vodivosti (4) a nedosažení hlubokých oblastí mozku (5). Místo toho TPS poskytuje dobrou prostorovou přesnost a rozlišení neinvazivně modulujících subkortikálních oblastí, a to i přes problém zeslabení lebky (6). Použitím nižších ultrazvukových frekvencí může TPS úspěšně zlepšit penetraci lebky u lidí (3).

Biologický mechanismus TPS:

Základním mechanismem TPS je mechanotransdukce. Jde o biologickou dráhu, jejímž prostřednictvím buňky přeměňují mechanický TPS stimul na biochemické reakce, a tak ovlivňují některé základní buněčné funkce, jako je migrace, proliferace, diferenciace a apoptóza (7, 8). Ultrakrátký ultrazvukový pulz by mohl zvýšit buněčnou proliferaci a diferenciaci v kultivovaných nervových kmenových buňkách, což hraje důležitou roli při opravě mozkových funkcí u onemocnění CNS (9). TPS pravděpodobně ovlivňuje neurony a indukuje neuroplastické účinky prostřednictvím několika cest, včetně zvýšení buněčné permeability (9), stimulace mechanosenzitivních iontových kanálů (7), uvolňování oxidu dusnatého vedoucího k vazodilataci, zvýšené metabolické aktivitě a angiogenezi (10), stimulace vaskulárního růstové faktory (VEGF) (11) a stimulace mozkového neurotrofického faktoru (BDNF) (12). Jiná studie na zvířatech ukázala, že ultrazvuková stimulace bezprostředně po ischemickém poranění mozku je neuroprotektivní díky zvýšení průtoku krve mozkem a aktivaci syntézy oxidu dusnatého (13).

Předchozí klinické zkušenosti s TPS a jeho bezpečnostním problémem:

TPS prokázal neuromodulační účinky v lidském mozku. Techniky TPS mají několik výhod. Za prvé, ultrakrátké pulzy TPS zabraňují zahřívání mozku a sekundárním stimulačním maximům. Za druhé, TPS může modulovat amplitudu somatosenzorických evokovaných potenciálů (SEP) jak v kortikálních oblastech (3), tak i v hluboké struktuře, jako je thalamus (6). Za třetí, TPS může změnit morfologii lidského mozku (14).

Pro klinické použití se ukázalo, že dlouhodobé TPS přináší významné zlepšení u pacientů se syndromem nereagující bdělosti. (15). V jiné klinické studii byl TPS aplikován na starší osoby s AD. Bylo prokázáno signifikantní zlepšení kognice (ihned, stejně jako 1 a 3 měsíce po stimulaci. fMRI také prokázala významně zvýšenou konektivitu v rámci paměťové sítě (3). Během následného sledování ve stejné studii bylo prokázáno, že TPS snižuje kortikální atrofii v rámci sítě výchozího režimu, což je spojeno s neuropsychologickým zlepšením (14). Další studie TPS provedená na lidském mozku zjistila, že aktivní TPS zvýšil funkční a strukturální spojení ve stimulované oblasti a přilehlých oblastech až jeden týden po poslední stimulaci ve srovnání s falešnou kontrolou TPS. To naznačuje, že TPS by mohl vyvolat neuroplastické změny s dlouhodobými účinky u lidí (16). Stručně řečeno, TPS prokázal své neuroprotektivní účinky indukcí dlouhodobých neuroplastických změn, podpořených neuropsychologickými testy a neurozobrazovacími výzkumy ve studiích na zvířatech i na lidech.

Pokud jde o otázku bezpečnosti, studie TPS na zvířatech in vivo nezpůsobila žádné poškození tkáně navzdory použití 6-7krát vyšších energetických hladin ve srovnání s těmi ve studiích u lidí. Kromě toho intervence nezpůsobila žádné závažné nežádoucí účinky, jako je intrakraniální krvácení, edém nebo jiná intrakraniální patologie u člověka, jak bylo potvrzeno pomocí MRI v předchozí studii AD. Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky kromě bolesti hlavy (4 %), bolesti nebo tlaku (1 %) a zhoršení nálady (3 %) (3). Systém TPS s označením CE se ukázal jako bezpečný při >1500 ošetřeních.

Mezera ve znalostech a výsledky naší pilotní studie:

Mírná NCD je zlatým obdobím pro intervenci, aby se zabránilo další progresi do demence. Ačkoli má TPS velký potenciál jako nová možnost léčby díky svým neuroprotektivním účinkům, podle našich znalostí nebyla provedena žádná studie TPS na subjektech s mírnou NCD. Pro stanovení účinnosti TPS u mírné NCD provedl náš tým od prosince 2020 do prosince 2021 otevřenou pilotní studii. (Příloha 1) Předběžný výsledek byl prezentován na konferenci Brain Stimulation Conference 2021 a publikován ve formátu abstrakt (17). Získali jsme 16 starších dospělých, kteří měli mírnou NCD. Během 2 týdnů dostali 6 sezení TPS. Hodnocení bylo provedeno ve 3 časových bodech. Během studie neodstoupil žádný subjekt. Statisticky významné zlepšení bylo zjištěno v primárním výsledku, HK-MoCA, od 18.06 do 20.25. Zlepšení se udrželo do 12 týdnů po intervenci TPS. Nebyl pozorován žádný nepříznivý účinek. Výsledek naznačil, že TPS bude mít pravděpodobně okamžitý účinek na globální kognici u mírné NCD a zlepšení byla udržitelná. Dvoutýdenní léčba však nemusí být dostatečně dlouhá, aby v dlouhodobém horizontu vyvolala významnou změnu neurodegenerativního onemocnění. Předchozí výzkum ukázal, že dlouhodobá hluboká mozková stimulace může zvrátit hipokampální atrofii a ovlivnit přirozený průběh atrofie mozku u Alzheimerovy choroby (AD) (18). Doposud neexistuje žádná dlouhodobá léčba NIBS u NCD. Na základě výsledků naší pilotní studie proto plánujeme provést pilotní studii kontrolovanou případem, abychom vyhodnotili účinnost dlouhodobého TPS na kognici a strukturu mozku u pacientů s mírnou NCD.