子宮筋腫は血栓性ですか?

子宮筋腫 (UF) は良性の子宮腫瘍で、平滑筋腫としても知られています。 それらは、生殖年齢の女性の最大80％に影響を与えると推定されています. UF は、アフリカ系カリブ民族の女性でより一般的に発生します。 UF は無症候性であるか、または月経過多、月経困難症、生殖能力低下、および圧力症状を含む一連の症状に関連している可能性があります。

静脈血栓塞栓症と UF との関連は、症例報告、シリーズ、および 1 つの集団ベースの研究で推測されています。 この問題の真の蔓延と全体像は不明です。 UFは非常に蔓延しているため、多くの女性では、血栓形成傾向、喫煙、癌などの重大な併存症などの静脈血栓塞栓症（VTE）の既知の危険因子の存在が明らかな関連性を反映しています. 血栓症と UF には、肥満や年齢などの一般的な危険因子があることも示されています。 UF の症状を治療するためによく使用されるホルモン療法も、VTE のリスクを高める可能性があります。

ただし、VTE および UF の女性のサブセットでは、VTE の血栓形成傾向または後天的危険因子を特定することはできません。 報告されたケーススタディのほとんどでは、巨大な腫瘍が骨盤血管の外因性圧迫、静脈うっ血、ひいては血栓症を引き起こします。 私たちのセンターによって報告された臨床症例レビューでは、局所静脈うっ血を引き起こさず、血栓症の追加の危険因子がない血栓症およびUFの女性を特定しました。 これは、UF患者の血栓症の発症の根底にある追加の病原性メカニズムが存在する可能性があることを示唆しています. 2 番目のセンターもケース レビューを公開しており、同様に、静脈うっ滞がない場合の UF と血栓症との明らかな関連性を特定しています。

血餅の構造と機能は、フィブリン生成中に存在する条件によって決まります。 内因性トロンビン産生、細胞成分、およびフィブリノゲン構造はすべて、血餅の​​構造と機能の変化に関与しています。 UF がトロンビンの生成、血栓の形成、構造に影響を与えて血栓形成促進状態を生成する可能性があるいくつかのもっともらしいメカニズムがあります。 筋腫はトランスフォーミング増殖因子 β3 (TGF-β3) を分泌する可能性があり、これはトロンボモジュリン、アンチトロンビン III、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター 1 の産生に影響を与えるようであり、これらはすべて血液の止血能力を変化させ、血栓形成促進表現型をもたらす可能性があります。

あるいは、筋腫は、鉄欠乏性貧血を誘発することにより、間接的な血栓形成促進効果を媒介する可能性があります。 鉄欠乏性貧血は、多くのケーススタディや一連の血栓症イベント、最も一般的には脳静脈血栓症に関連していますが、肺塞栓症 (PE) や深部静脈血栓症 (DVT) にも関連しています。 鉄欠乏性貧血はまた、エリスロポエチン血小板増加症、トロンボポエチン、および FVIII の反応性上昇を引き起こし、トロンビン生成の増強をもたらす可能性があります。 提案された研究では、特定された血栓形成促進表現型が貧血以外のメカニズムによって引き起こされているかどうかを特定するために、中等度および重度の貧血の参加者を除外します。

血栓形成促進性の表現型は、形成された血栓の質と機能をそれぞれ評価するいくつかの実験室研究によって特定できます。 この研究では、活性化部分血栓形成時間 (APTT) やプロトロンビン時間 (PT) などのグローバルな止血アッセイを行います。 ただし、これらのテストは、最初のフィブリン形成の時点までの止血プロセスに関する情報を提供し、トロンビン生成の手順を無視します。 この研究では、標準的な臨床検査 (APTT、PT、FVIII:C、フィブリノーゲン (クラウス法を使用))、血小板数、肝臓および腎機能検査に加えて、トロンビン生成研究、血漿凝固溶解、および RNA 配列決定を行います。

2 方法論 血漿クロット溶解およびトロンビン生成研究は、乏血小板血漿 (PPP) で実施されます。 したがって、血小板とフィブリノーゲンが果たす役割により、サンプルを凍結して保存できるため、すべてのサンプルが収集されたら、バッチでテストを実行できます。 これにより、同じ条件下で均一にテストを行うことができます。

2.1 血漿凝固溶解 溶解に対する抵抗力が増大したコンパクトな凝固塊の形成が、血栓症の素因となるという証拠があります。 血栓形成促進性の表現型は、細孔サイズが小さく、血栓の透過性が低く、線溶に対する耐性が高いことを特徴としています。 血漿ベースの血栓形成アッセイにより、フィブリン形成および分解能力の詳細な評価が可能になります。 原理は、クエン酸の乏血小板血漿 (PPP) を凝固の活性化因子 (組換え組織因子またはトロンビン)、リン脂質およびカルシウムと混合して、フィブリン形成を誘導することです。 同時に、tPa または別のプラスミノーゲン活性化因子を添加して、血餅溶解を誘導します。 フィブリン ネットワークが最初に形成され、ウェル内で溶解されると、濁度が増加し、その後減少するため、アッセイは比濁原理を採用しています。 吸光度は、指定された期間 (例えば、1.5 時間) にわたって連続的に登録され、血餅溶解曲線 (図 1) が形成され、そこから次のパラメーターを導き出すことができます: 初期フィブリン形成までの時間 (ラグフェーズ)、最大吸光度 (ウェル内のピーク フィブリン濃度)、血餅溶解曲線下の積分または面積 (AUC - 正味のフィブリン形成)、および血餅のピークから 50% 溶解までの時間 (50% 溶解時間)。

これらのアッセイによって検出された血栓症の実験室表現型は、非誘発性 VTE、慢性血栓塞栓性肺高血圧症、および血栓症後症候群と関連しています。 これは再発性 PE に関連しており、再発性 DVT の予測因子となる可能性があります。

2.2 トロンビン生成 トロンビン生成は、血液凝固系の全体的な機能を評価するための確立されたツールです。 凝固システム全体がトロンビンの生成とその後の不活性化に関与しており、これらの作用の合計により、止血または血栓促進イベントが発生します。 トロンビン生成を評価するために選択された方法は、Calibrated Automated Thrombography (CAT) です。これは、カルシウムを含む蛍光基質を使用してトロンビン生成をトリガーし、ソフトウェアがトロンビン濃度を時間内に継続的に監視および記録します。 専用のソフトウェアとキャリブレータを使用して、蛍光シグナルをトロンボグラムとして視覚化できます。 これから、ラグ タイム、トロンビン レベルのピークまでの時間、トロンビン レベルのピーク、および内因性トロンビン ポテンシャル (ETP) などのパラメーターを計算できます。

2.3 RNA配列決定 血管損傷時に放出される細胞外RNAが、凝固の接触段階に関与するプロテアーゼを増強することによって血栓症を促進するという証拠がin vitroおよびin vivoで存在する。 この理論は、Kannemeier らによってさらに実証されました。 RNAase の投与が血栓形成と血管閉塞を遅らせることを証明した (2007)。 細胞外 RNA は、RNA シーケンシングとして知られる方法で直接定量化できます。 「nCounter」と呼ばれるより堅牢で再現性があり、使いやすい手法が NanoString Technologies, Inc. によって開発されました。 ルーチンの RNA シーケンシングと比較して、nCounter は少量の開始 RNA を定量化できます (1ng 対 100ng のトータル RNA)。 nCounter は独自のプラットフォームであるため、サンプルは NanoString Laboratory で分析されます。