자궁 섬유종은 친혈전증입니까?

자궁 섬유종(UF)은 평활근종으로도 알려진 양성 자궁 종양입니다. 가임기 여성의 최대 80%에 영향을 미치는 것으로 추정됩니다. UF는 아프로-카리브해 민족 여성에서 더 흔하게 발생합니다. UF는 무증상이거나 월경과다, 월경곤란, 불임 및 압박 증상을 포함한 다양한 증상과 관련될 수 있습니다.

정맥 혈전색전증과 UF 사이의 연관성은 사례 보고서, 시리즈 및 한 인구 기반 연구에서 추론되었습니다. 진정한 유병률과 문제의 전체 규모는 알려져 있지 않습니다. UF가 매우 널리 퍼져 있기 때문에 많은 여성에서 명백한 연관성은 혈전성향증, 흡연 및 암과 같은 중요한 동반이환과 같은 정맥 혈전색전증(VTE)에 대한 알려진 위험 요소의 존재를 반영합니다. 혈전증과 UF는 또한 비만과 연령과 같은 일반적인 위험 요소를 가지고 있는 것으로 나타났습니다. UF 증상을 치료하는 데 자주 사용되는 호르몬 요법도 VTE 위험을 증가시킬 수 있습니다.

그러나 VTE 및 UF가 있는 여성의 하위 집합에서는 혈전성향증 또는 VTE에 대한 후천적 위험 요소를 확인할 수 없습니다. 대부분의 보고된 사례 연구에서 부피가 큰 종양은 골반 혈관의 외인성 압박, 정맥 울혈 및 그에 따른 혈전증을 유발합니다. 우리 센터에서 보고한 임상 사례 검토에서 국소 정맥 울혈을 일으키지 않고 혈전증에 대한 추가 위험 요소가 없는 혈전증 및 UF가 있는 여성을 확인했습니다. 이것은 UF를 가진 개인에서 혈전증의 발전을 뒷받침하는 추가적인 병원성 메커니즘이 있을 수 있음을 시사합니다. 두 번째 센터는 또한 사례 검토를 발표했으며 유사하게 정맥 울혈이 없는 상태에서 UF와 혈전증 사이의 명백한 연관성을 확인했습니다.

혈전 구조 및 기능은 피브린 생성 동안 존재하는 조건에 의해 결정됩니다. 내인성 트롬빈 생산, 세포 구성 요소 및 피브리노겐 구조는 모두 혈전 구조 및 기능 변경과 관련이 있습니다. UF가 트롬빈 생성, 혈전 형성 및 구조에 영향을 주어 혈전 유발 상태를 생성할 수 있는 몇 가지 그럴듯한 메커니즘이 있습니다. 섬유양 종양은 형질전환 성장 인자 ß3(TGF- ß3)를 분비할 수 있으며 이는 트롬보모듈린, 항트롬빈 III 및 플라스미노겐 활성제 억제제 1의 생산에 영향을 미치는 것으로 보이며, 이 모두는 혈액의 지혈 능력을 변형시킬 수 있고 전혈전성 표현형을 초래할 수 있습니다.

또는 섬유종은 철분 결핍 빈혈을 유발하여 간접적인 혈전 효과를 매개할 수 있습니다. 철결핍성 빈혈은 수많은 사례 연구 및 일련의 혈전성 사건, 가장 일반적으로 대뇌 정맥 혈전증과 연관되어 있지만 폐색전증(PE) 및 심부정맥 혈전증(DVT)도 있습니다. 철 결핍성 빈혈은 또한 에리스로포이에틴 혈소판증가증, 트롬보포이에틴 및 FVIII의 반응성 상승을 유발하여 트롬빈 생성을 향상시킬 수 있습니다. 제안된 연구에서 우리는 식별된 친혈전성 표현형이 빈혈 이외의 메커니즘에 의해 발생하는지 여부를 확인하기 위해 중등도 및 중증 빈혈이 있는 참가자를 제외할 것입니다.

전혈전성 표현형은 각각 형성된 혈전의 질과 기능을 평가하는 여러 실험실 연구에 의해 식별될 수 있습니다. 이 연구에서 우리는 활성화 부분 혈전 형성 시간(APTT) 및 프로트롬빈 시간(PT)과 같은 글로벌 지혈 분석을 수행할 것입니다. 그러나 이러한 검사는 초기 피브린 형성 시점까지 지혈 과정에 대한 정보를 제공하고 트롬빈 생성 절차를 무시합니다. 이 연구에서 우리는 표준 실험실 테스트(APTT, PT, FVIII:C, 피브리노겐(Clauss 방법 사용), 혈소판 수, 간 및 신장 기능 테스트 외에도 트롬빈 생성 연구, 혈장 응고 용해 및 RNA 시퀀싱을 수행할 것입니다.

2 방법론 혈장 응고 용해 및 트롬빈 생성 연구는 혈소판 불량 혈장(PPP)에서 수행됩니다. 따라서 혈소판과 피브리노겐이 하는 역할은 모든 샘플이 수집된 후 테스트를 일괄적으로 수행할 수 있도록 샘플을 동결 및 보관할 수 있게 합니다. 이를 통해 동일한 조건에서 균일하게 테스트를 수행할 수 있습니다.

2.1 혈장 응고 용해 용해에 대한 내성이 증가한 치밀 응고의 형성이 혈전증에 걸리기 쉽다는 증거가 있습니다. 전혈전성 응고 표현형은 작은 기공 크기, 낮은 응고 투과성 및 섬유소 용해에 대한 증가된 저항성을 특징으로 합니다. 플라즈마 기반 응고 형성 분석은 피브린 형성 및 분해 능력에 대한 자세한 평가를 허용합니다. 원리는 구연산 혈소판 부족 혈장(PPP)을 응고 활성화제(재조합 조직 인자 또는 트롬빈), 인지질 및 칼슘과 혼합하여 피브린 형성을 유도하는 것입니다. 동시에 tPa 또는 다른 플라스미노겐 활성화제를 첨가하여 응고 용해를 유도합니다. 분석법은 피브린 네트워크가 먼저 형성되고 웰에서 용해되기 때문에 탁도 측정 원리를 사용합니다. 탁도는 증가한 다음 감소합니다. 흡광도는 지정된 시간(예: 1.5시간) 동안 지속적으로 등록되어 혈전 용해 곡선(그림 1)이 형성되며, 여기에서 다음 매개변수를 도출할 수 있습니다. 초기 피브린 형성 시간(지연 단계) 최대 흡광도(웰의 피크 피브린 농도), 혈전 용해 곡선 아래 적분 또는 면적(AUC - 순 피브린 형성) 및 혈전의 피크에서 50% 용해까지의 시간(50% 용해 시간).

이러한 분석에 의해 검출된 전혈전성 실험실 표현형은 원인이 없는 VTE, 만성 혈전색전성 폐고혈압 및 혈전후 증후군과 관련이 있습니다. 재발성 PE와 관련이 있으며 재발성 DVT를 예측할 수 있습니다.

2.2 트롬빈 생성 트롬빈 생성은 혈액 응고 시스템의 전반적인 기능을 평가하기 위한 확립된 도구입니다. 전체 응고 시스템은 트롬빈의 생성 및 후속 불활성화에 관여하며 이러한 작용의 합은 지혈 또는 혈전 유발 사건을 초래합니다. 트롬빈 생성을 평가하기 위해 선택한 방법은 칼슘이 포함된 형광 기질을 사용하여 트롬빈 생성을 유발하는 CAT(Calibrated Automated Thrombography)이며 소프트웨어는 시간에 따라 트롬빈 농도를 지속적으로 모니터링하고 기록합니다. 특수 소프트웨어 및 교정기를 사용하여 형광 신호를 혈전 사진으로 시각화할 수 있습니다. 이로부터 지연 시간, 최고 트롬빈 수준까지의 시간, 최고 트롬빈 수준 및 내인성 트롬빈 전위(ETP)와 같은 매개변수를 계산할 수 있습니다.

2.3 RNA 시퀀싱 혈관 손상 시 방출되는 세포외 RNA가 응고의 접촉 단계에 관여하는 프로테아제를 증가시켜 혈전증을 촉진한다는 시험관 내 및 생체 내 증거가 있습니다. 이 이론은 Kannemeier et al. (2007)은 RNAase의 투여가 혈전 형성과 혈관 폐색을 지연시킨다는 것을 증명했습니다. 세포 외 RNA는 RNA 시퀀싱으로 알려진 방법으로 직접 정량화할 수 있습니다. "nCounter"라는 보다 강력하고 재현 가능하며 사용하기 쉬운 기술이 NanoString Technologies, Inc.에서 개발되었습니다. 일상적인 RNA 시퀀싱에 비해 nCounter는 더 적은 양의 시작 RNA를 정량화할 수 있습니다(총 RNA의 1ng 대 100ng). 샘플은 nCounter가 독점 플랫폼이므로 NanoString 실험실에서 분석됩니다.