N-DOSE AD: アルツハイマー病におけるニコチンアミドリボシドの用量最適化試験
この二重盲検プラセボ対照ランダム化試験の目的は、アルツハイマー病 (AD) 患者におけるニコチンアミドリボシド (NR) の最適用量を決定することです。
N-DOSE AD 試験が答えようとしている主な質問は次のとおりです。
31P-磁気共鳴分光法（MRS）または脳脊髄液（CSF）メタボロミクスによって測定された、脳のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）の最大増加を達成するために必要なニコチンアミドリボシド（NR）の用量はどれくらいですか？
フルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影法 (FDG-PET) で測定された、脳代謝パターンの最大変化を達成するために必要なニコチンアミドリボシド (NR) の用量はどれくらいですか?
許容できない毒性がない場合、ニコチンアミドリボシド (NR) のどの用量が最適な効果をもたらすでしょうか?
参加者は以下に参加するよう求められます。
臨床検査
認知評価
腰椎穿刺
磁気共鳴画像法 - 陽電子放出断層撮影法 (MRI-PET) スキャン
バイオサンプリング
彼らは、プラセボ、1000 mg NR、または NR の漸増用量 (1000 mg - 2000 mg - 3000 mg) を 12 週間にわたって投与されます。
調査の概要
状態
詳細な説明
N-DOSE AD は、アルツハイマー病 (AD) 患者におけるニコチンアミドリボシド (NR) の最適な生物学的用量 (OBD) を決定することを目的とした二重盲検プラセボ対照ランダム化試験です。
2022年11月よりAD患者（n=80）を募集します。 参加者は、1:1:2 でプラセボ群 (n = 20) または NR 1000mg を毎日 (n = 20) 12 週間投与するグループ、または NR 1000mg を毎日投与する用量漸増グループに 1:1:2 で無作為に割り付けられます。 5～8週目は毎日2000mg、9～12週目は毎日NR 3000mg (n = 40)。 参加者と調査者の両方が盲目になります。
第一目的：
NR の最適生物学的投与量 (OBD) を決定するには、以下を達成するために必要な用量として定義されます: 最大脳 NAD 増加 (31P-MRS または CSF メタボロミクスによって測定)、または最大発現変化 (FDG-PET によって測定)、または最大割合許容できない毒性がない場合のMRS応答者の。
副次的な目的:
- AD における NR 用量 2000 mg および 3000 mg の安全性と忍容性を、有害事象の頻度と重症度によって測定します。
- NR が AD の認知機能障害を改善するかどうかを決定し、この効果の用量反応を決定します。
- NR が AD の認知機能障害を改善するかどうかを決定し、この効果の用量反応を決定します。
実験目的:
- NR 療法がリソソームおよびプロテアソーム経路の発現をアップレギュレートすることにより、プロテオスタシスを改善するかどうか、およびこの効果が用量依存的であるかどうかを判断します。
- AD における遺伝子およびタンパク質の発現に対する NR の用量反応効果を決定します。
- NR 療法が用量反応的に炎症マーカーを減少させるかどうかを判断します。
- NR 療法が用量反応的に AD のヒストンのアセチル化状態に影響を与えるかどうかを判断します。
テストされた用量のいずれかで、NR 療法がメチル化代謝に影響を与えるかどうかを判断します。 具体的には、テストされた用量のいずれかで、NR療法がメチル化基質の利用可能性の低下につながり、その結果、次のいずれかになるかどうか：
- メチル供与体の利用可能性の減少。 S-アデノシルメチオニン (SAM)。
- DNA メチル化の減少 (全体的または特定の部位で)。
- ドーパミンやセロトニンなどの神経伝達物質の合成が減少します。
- 異常な葉酸と一炭素代謝
- アルツハイマー病における NR 療法と腸内微生物叢との関係、およびこの効果が用量反応性であるかどうかを調べます。
手順:
すべての参加者は、ベースライン、4 週目、8 週目、12 週目に研究訪問に参加します。 研究訪問は、以下で構成されます。
Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog)、Clinical Dementia Rating (CDR)、Montreal Cognitive Assessment Test (MoCA)、Trail Making Test (TMT)、The Lawton を含む研究に関与する医師および研究看護師による評価道具的日常生活活動尺度 (IADL)、身体的自己維持尺度 (PSMS)、モンゴメリー-アスバーグうつ病評価尺度 (MADRS)、神経精神医学インベントリ質問票 (NPI-Q)
31P 磁気共鳴分光法 (MRS)、1H 磁気共鳴分光法 (MRS)、およびフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影 (FDG-PET) スキャン。
身体検査とバイタルサインの測定。 定期的な血液検査。 尿サンプルの収集。 ベースラインおよび第12週での糞便サンプル収集。ベースラインおよび第12週で脳脊髄液(CSF)の収集が行われます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Vestland
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Bergen、Vestland、ノルウェー、5021
- Haukeland University Hospital
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Bergen、Vestland、ノルウェー、5009
- Haraldsplass Deaconess Hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
以下の条件は、治験薬を受け取る前のスクリーニングで、見込みのある患者に適用されなければなりません:
- 国立老化研究所 (NIA) およびアルツハイマー病協会のガイドラインで更新された主要な臨床基準に基づくアルツハイマー病 (AD) の可能性の診断。
- 脳脊髄液 (CSF) マーカーによって定義される、AD の神経病理学的変化と一致するバイオマーカーの証拠。
- 入学から2年以内にADと診断された。
- -登録時の臨床認知症評価（CDR）0.5-1（包括的）。
- 入学時の年齢が50歳以上85歳以下であること。
- 治験データを提供し、治験薬の投与において参加者を支援できる治験パートナー（すなわち、家族または友人）、すなわち、週3回以上の接触。
- -モントリオール認知評価（MoCA）スコア≥16またはミニメンタルステート評価（MMSE）スコア≥20として定義された研究参加について書面によるインフォームドコンセントを提供する能力。 MMSE または MoCA は、ベースライン前の 6 か月以内に実行されている必要があります。 インフォームド コンセントを与える参加者の能力に疑問がある場合は、N-DOSE AD 研究に関連していないコンサルタント臨床医による独立した評価を求めます。
- コリンエステラーゼ阻害剤とメマンチンは、ベースライン来院前の 8 週間安定していれば使用できます。
- 腰椎穿刺が可能です。
- 磁気共鳴画像法（MRI）を受けることができる
除外基準:
以下の基準のいずれかを満たす場合、患者は研究から除外されます。
- おそらくAD以外の認知症の診断。
- -研究への参加またはデータの解釈を妨げる併存疾患。
- -研究のコンプライアンスを妨げる精神障害。
- -コンプライアンスと研究への参加を妨げる重度の身体疾患。
- -登録から30日以内の高用量ビタミンB3サプリメントの使用。
- -ベースライン訪問時の代謝性、腫瘍性、またはその他の身体的または精神的衰弱障害。
- 経口抗凝固療法による現在の治療
- MRI検査を妨げるインプラント。 DBS、ペースメーカー
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
プラセボ、有効成分なし。
試験期間中 (12 週間)、1 日 2 回カプセルの形で投与されます。
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プラセボ カプセルを 1 日 2 回、合計 12 週間投与。
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実験的：栄養補助食品：NR 1000mg群
ニコチンアミドリボシド (NR) 1日合計1000mg。
試験期間中 (12 週間)、1 日 2 回 500mg をカプセルの形で投与します。
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ニコチンアミドリボシド補給 1日合計1000mg
他の名前：
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実験的：栄養補助食品: NR 用量漸増群
ニコチンアミドリボシド (NR) 用量漸増群: 1 日 2 回 500mg の用量で 1 日 1000mg NR (第 1 週から第 4 週)、1 日 2 回 (第 5 週から第 8 週) で 1 日 2000mg NR、1 日 2 回 (第 5 週から第 8 週) で 3000mg NR、1 日 1500mg の用量で 3000mg NR 1 日 2 回 (第 9 週 - 第 12 週)。
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ニコチンアミドリボシドの補給 1 日合計 3000mg まで
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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31p-MRで測定された大脳NADレベル
時間枠：一次分析のために12週間。二次分析のために4、8、12週間。
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後脳の31リン磁気共鳴分光法（31P-MR）で測定された脳NAD/ATP-α比の変化（頭蓋皮質の後頭部、垂直および後部部分を含む）。
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一次分析のために12週間。二次分析のために4、8、12週間。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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LC-MSによって測定されたNADメタボロームのCSF NADまたはその他の代謝物
時間枠：12週間
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LC-MSで測定されたNADメタボローム*のNADまたは他の代謝物の脳脊髄液（CSF）レベルの変化。
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12週間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象の頻度と重症度
時間枠：12週間
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治療に関連する軽度/中等度/重度の有害事象 (AE) の発生率における訪問間の差
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12週間
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アルツハイマー病評価スケール - 認知サブスケール (ADAS-Cog 13) の訪問間の変化の決定
時間枠：12週間
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ADAS-Cog 13 は、13 ポイントの AD 評価スケールを使用して、記憶、注意、推論、言語、集中力、計画、実行機能、および実践を評価する心理測定機器です。
最小スコアは 0、最大重大度スコアは 85 で、スコアが高いほど障害が大きいことを示します。
訪問間のスコアの減少は、認知機能の改善を示します。
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12週間
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臨床認知症評価スケールの箱の合計（CDR-SB）における来院間の変化
時間枠：12週間
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CDR は、認知の 3 つの領域 (記憶、向き、判断/問題解決) と機能の 3 つの領域 (地域社会、家庭/趣味、身の回りの世話) からの評価を統合します。
介護者のインタビューと体系的な参加者の検査に続いて、評価者は、生活機能のこれらの各ドメインにおける参加者の現在のパフォーマンスレベルを説明するスコアを割り当てます。
「ボックスの合計」スコアリング方法 (CDR-SB) は、6 つのドメインのそれぞれのスコアを合計し、0 から 18 の範囲の値を提供し、スコアが高いほど障害が大きいことを示します。
ベースラインからの正の変化は、より大きな障害を示します。
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12週間
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モントリオール認知評価 (MoCA) スケールによって測定された訪問間の認知機能の変化
時間枠：12週間
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MoCA スケール (最小スコア = 0、最大スコア = 30) および 26 以上の正規性の二分カットオフ スコア。
高得点は、低得点よりも認知障害が少ないことを示します。
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12週間
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Trail Making Test（TMT）によって測定された実行機能の訪問間の変化
時間枠：12週間
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TMT は時間制限のあるテストであり、目標はできるだけ正確かつ迅速にテストを完了することです。
ロースコアは数秒でレポートされ、テストが完了します。
パート B の平均スコアは 75 秒で、不足スコアは 273 秒を超えています。
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12週間
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Lawton Instrumental Activities of Daily Living (IADL) スケールの訪問間の変化
時間枠：12週間
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IADL スケールは、電話の使用、食事の準備、買い物、日常の家事、洗濯、交通機関の使用、薬の管理、お金の管理に関する情報を提供する 8 つの項目で構成されています。
スコアの範囲は 0 (従属) から 8 (独立) です。
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12週間
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Physical Self-Maintenance Scale (PSMS) の訪問間の変化
時間枠：12週間
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PSMS には 6 つの項目があり、トイレの使用、食事、着替え、外見、歩行、入浴の各分野をテストします。
PSMS の範囲は 1 ～ 30 で、スコアが高いほど機能が悪いことを示します。
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12週間
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神経精神医学的インベントリーの変化に関する簡単なアンケートフォーム (NPI-Q) によって測定される、神経精神医学的症状の来院間の変化
時間枠：12週間
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NPI-Q は、認知症の 12 の神経精神医学的症状の負荷を測定します: 妄想、幻覚、興奮/攻撃性、抑うつ/不快感、不安、高揚感/多幸感、無関心/無関心、脱抑制、過敏性/不安定性、運動障害、夜間行動、食欲/食べる。
症状の重症度は 3 段階で評価され、スコアが高いほど症状が悪化します。
最小スコアは 0 で、最大スコアは 36 です。
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12週間
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Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) によって測定された抑うつ症状の変化の間
時間枠：12週間
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MADRS は、うつ病の重症度を測定し、抗うつ薬治療による変化を検出するように設計された臨床医評価の尺度です。
スケールは 10 項目で構成され、各項目は 0 (項目が存在しないか正常) から 6 (重度または継続的に症状が存在する) まで採点され、合計で 60 のスコアが可能です。
スコアが高いほど、より深刻な状態を表します。
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12週間
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リソソームおよびプロテアソーム機能に関連する遺伝子およびタンパク質発現レベルの変化
時間枠：12週間
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それぞれ RNA シーケンス (RNAseq) およびプロテオミクス (LC-MS) によって測定された、全血中のリソソームおよびプロテアソーム機能に関連する遺伝子およびタンパク質発現レベルの訪問間の変化。
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12週間
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1 炭素代謝代謝物のレベルの変化
時間枠：12週間
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1 つの炭素代謝/メチル化経路代謝産物の訪問間の変化。
全血および CSF の HPLC-MS メタボロミクスによって測定されます。
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12週間
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CSF中のモノアミン神経伝達物質のレベルの変化
時間枠：12週間
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脳脊髄液中のモノアミン神経伝達物質レベルの来院間の差。
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12週間
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DNAメチル化のゲノム分布の変化
時間枠：12週間
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Illumina Infinium MethylationEPIC Kit によって測定された、DNA メチル化のゲノム分布における訪問間の差異。
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12週間
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DNAメチル化レベルの変化
時間枠：12週間
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Illumina Infinium MethylationEPIC Kit によって測定された、DNA メチル化レベルの訪問間の差。
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12週間
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ヒストンのアセチル化レベルの変化
時間枠：12週間
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免疫ブロッティングおよびクロマチン免疫沈降シーケンス (ChIPseq) によって測定された、全血中のヒストンの汎アセチル化レベルおよび部位特異的ヒストンアセチル化のレベルの訪問間の差。
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12週間
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ヒストンアセチル化のゲノム分布の変化
時間枠：12週間
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イムノブロッティングおよびクロマチン免疫沈降シーケンス (ChIPseq) によって測定された、全血中のヒストンアセチル化のゲノム分布における訪問間の差異。
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12週間
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腸内微生物叢の組成の変化
時間枠：12週間
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糞便サンプルのメタゲノミクスによって評価された、腸内微生物叢組成の訪問間の違い。
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12週間
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糞便メタボロミクスの変化
時間枠：12週間
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脂肪酸プロファイリングを含む糞便メタボロミクスの訪問間の違い
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12週間
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血清およびCSF中の炎症性サイトカインのレベルの変化
時間枠：12週間
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ELISA法を使用して測定された、血清およびCSF中の炎症性サイトカインのレベルの訪問間の差。
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12週間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD、Haukeland University Hospital
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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