- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT05617508
N-ANNOSMAINOS: Annoksen optimointikoe nikotiiniamidiribosidista Alzheimerin taudissa
Tämän kaksoissokkoutetun lumekontrolloidun satunnaistetun tutkimuksen tavoitteena on määrittää nikotiiniamidiribosidin (NR) optimaalinen annos Alzheimerin tautia (AD) sairastaville henkilöille.
N-DOSE AD -tutkimuksen tärkeimmät kysymykset ovat:
Mikä annos nikotiiniamidiribosidia (NR) tarvitaan maksimaalisen aivojen nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD) lisäyksen saavuttamiseksi mitattuna 31P-magneettiresonanssispektroskopialla (MRS) tai aivo-selkäydinnesteen (CSF) metabolomiikalla)?
Mikä annos nikotiiniamidiribosidia (NR) tarvitaan maksimaalisen muutoksen saavuttamiseksi aivojen aineenvaihduntakuvioissa mitattuna fluorodeoksiglukoosi-positroniemissiotomografialla (FDG-PET)?
Millä annoksella nikotiiniamidiribosidia (NR) on optimaalinen vaikutus, jos ei ole hyväksyttävää toksisuutta?
Osallistujia pyydetään osallistumaan:
Kliiniset tutkimukset
Kognitiiviset arvioinnit
Lumbaalipunktio
Magneettiresonanssikuvaus - positroniemissiotomografia (MRI-PET)
Bionäytteenotto
Heille annetaan lumelääkettä, 1000 mg NR:ää tai kasvavia annoksia NR:ää (1000 mg - 2000 mg - 3000 mg) 12 viikon aikana.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
N-DOSE AD on kaksoissokkoutettu lumekontrolloitu satunnaistettu tutkimus, jonka tavoitteena on määrittää nikotiiniamidiribosidin (NR) optimaalinen biologinen annos (OBD) Alzheimerin tautia (AD) sairastaville henkilöille.
Henkilöitä, joilla on AD (n = 80), rekrytoidaan marraskuusta 2022 alkaen. Osallistujat satunnaistetaan 1:1:2 joko plaseboryhmään (n = 20) tai NR 1000 mg päivässä (n = 20) 12 viikon ajan tai annoksen korotusryhmään, jossa NR 1000 mg päivittäin annetaan viikolla 1-4, NR 2000mg päivittäin viikolla 5-8 ja NR 3000mg päivittäin viikolla 9-12 (n = 40). Sekä osallistujat että tutkijat sokeutuvat.
Ensisijainen tavoite:
Optimaalisen biologisen annoksen (OBD) määrittämiseksi NR:lle, joka määritellään annoksena, joka tarvitaan saavuttamaan: maksimaalinen aivojen NAD-lisäys (mitattu 31P-MRS:n tai CSF:n metabolomiikalla) tai maksimaalisen ilmentymisen muutos (mitattu FDG-PET:llä) tai suurin osuus MRS-vastaajien kohdalla, jos ei ole hyväksyttävää toksisuutta.
Toissijaiset tavoitteet:
- Määritä NR-annosten 2 000 mg ja 3 000 mg päivittäinen turvallisuus ja siedettävyys AD:ssa, mitattuna haittatapahtumien esiintymistiheydellä ja vaikeusasteella.
- Selvitä, parantaako NR kognitiivista toimintahäiriötä AD:ssa ja määritä tämän vaikutuksen annos-vaste.
- Selvitä, parantaako NR kognitiivista toimintahäiriötä AD:ssa ja määritä tämän vaikutuksen annos-vaste.
Kokeen tavoitteet:
- Selvitä, parantaako NR-terapia proteostaasia lisäämällä lysosomaalisten ja proteasomaalisten reittien ilmentymistä, ja onko tämä vaikutus annoksesta riippuvainen.
- Määritä NR:n annosvasteiset vaikutukset geenien ja proteiinien ilmentymiseen AD:ssa.
- Selvitä, vähentääkö NR-hoito tulehdusmarkkereita annosvasteella.
- Selvitä, vaikuttaako NR-hoito histonien asetylaatiostatukseen AD:ssa annosvasteella.
Selvitä, vaikuttaako NR-hoito millä tahansa testatuista annoksista metylaatiometaboliaan. Tarkemmin sanottuna johtaako NR-hoito millä tahansa testatuista annoksista metylaatiosubstraattien saatavuuden heikkenemiseen ja sen seurauksena johonkin seuraavista:
- Metyyliluovuttajien, mm. S-adenosyylimetioniini (SAM).
- Vähentynyt DNA-metylaatio (globaalisti tai tietyissä kohdissa).
- Välittäjäaineiden, kuten dopamiinin ja serotoniinin, synteesi vähenee.
- Poikkeava folaatti- ja yhden hiilen aineenvaihdunta
- Tutki NR-hoidon ja suoliston mikrobiomin välistä suhdetta AD:ssa ja onko tämä vaikutus annosvasteista.
Toimenpiteet:
Kaikki osallistujat osallistuvat opintovierailuille Perustasolla viikolla 4, viikolla 8 ja viikolla 12. Opintovierailut koostuvat seuraavista:
Tutkimukseen osallistuneen lääkärin ja sairaanhoitajan arvio, mukaan lukien Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivinen alaasteikko (ADAS-Cog), kliinisen dementialuokitus (CDR), Montrealin kognitiivinen arviointitesti (MoCA), jäljentekotesti (TMT), The Lawton Instrumental Activities of Daily Living Scale (IADL), Physical Self-Maintenance Scale (PSMS), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), The Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q)
31P-magneettiresonanssispektroskopia (MRS), 1H-magneettiresonanssispektroskopia (MRS) ja fluorodeoksiglukoosi-positroniemissiotomografia (FDG-PET).
Fyysinen tutkimus ja elintoimintojen mittaus. Rutiininomaiset verikokeet. Virtsanäytteiden kerääminen. Ulostenäytteenotto lähtötasolla ja viikolla 12. Aivo-selkäydinnesteen (CSF) keräys suoritetaan lähtötilanteessa ja viikolla 12.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Vestland
-
Bergen, Vestland, Norja, 5021
- Haukeland University Hospital
-
Bergen, Vestland, Norja, 5009
- Haraldsplass Deaconess Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Seuraavaa ehtoa on sovellettava mahdolliseen potilaaseen seulonnassa ennen tutkimusaineen saamista:
- Todennäköisen Alzheimerin taudin (AD) diagnoosi kansallisen ikääntymisinstituutin (NIA) ja Alzheimerin järjestön ohjeissa päivitettyjen kliinisten ydinkriteerien mukaan.
- Biomarkkerin todisteet, jotka vastaavat AD:n neuropatologisia muutoksia, jotka määritellään aivo-selkäydinnesteen (CSF) markkereilla.
- Diagnoosi AD kahden vuoden kuluessa ilmoittautumisesta.
- Kliininen dementialuokitus (CDR) 0,5-1 (mukaan lukien) ilmoittautumisen yhteydessä.
- Ikä 50-85 vuotta (mukaan lukien) ilmoittautumishetkellä.
- Tutkimuskumppani (eli perheenjäsen tai ystävä), joka pystyy toimittamaan tutkimustietoja ja avustamaan osallistujaa tutkimuslääkkeen antamisessa, eli olemaan yhteydessä ≥ 3 kertaa viikossa.
- Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle, joka määritellään Montreal Cognitive Assessment (MoCA) -pisteeksi ≥ 16 tai Mini Mental State Evaluation (MMSE) -pisteeksi ≥ 20. MMSE tai MoCA on oltava suoritettu 6 kuukauden sisällä ennen lähtötasoa. Jos on epäilyksiä osallistujien kyvystä antaa tietoinen suostumus, pyydämme riippumattoman arvioinnin konsulttiklinikon toimesta, joka ei ole mukana N-DOSE AD -tutkimuksessa.
- Koliiniesteraasi-inhibiittoreita ja memantiinia voidaan käyttää, jos ne ovat vakaat 8 viikkoa ennen lähtötilannekäyntiä.
- Pystyy tekemään lannepunktio.
- Pystyy magneettikuvaukseen (MRI)
Poissulkemiskriteerit:
Potilaat suljetaan pois tutkimuksesta, jos he täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä:
- Muun dementian kuin todennäköisen AD:n diagnoosi.
- Komorbiditeetti, joka estää tutkimukseen osallistumisen tai tietojen tulkinnan.
- Mikä tahansa psykiatrinen häiriö, joka häiritsisi tutkimukseen osallistumista.
- Mikä tahansa vakava somaattinen sairaus, joka häiritsisi suostumusta ja osallistumista tutkimukseen.
- Suuriannoksisen B3-vitamiinilisän käyttö 30 päivän sisällä ilmoittautumisesta.
- Aineenvaihdunta, neoplastinen tai muu fyysisesti tai henkisesti heikentävä häiriö lähtötilanteessa.
- Nykyinen hoito oraalisilla antikoagulaatiohoidoilla
- MRI-tutkimukset estävät implantit, esim. DBS, sydämentahdistin
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Placebo Comparator: Plasebo
Placebo, ei vaikuttavia aineita.
Annostetaan kapselina kahdesti päivässä kokeen ajan (12 viikkoa).
|
Plasebokapselit kahdesti päivässä yhteensä 12 viikon ajan.
|
|
Kokeellinen: Ravintolisä: NR 1000 mg ryhmä
Nikotiiniamidiribosidi (NR) 1000mg yhteensä päivittäin.
Annettiin kapselina 500 mg:n annoksina kahdesti päivässä kokeen ajan (12 viikkoa).
|
Nikotiiniamidiribosidilisä 1000mg päivässä yhteensä
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Ravintolisä: NR-annoksen korotusryhmä
Nikotiiniamidiribosidin (NR) annoksen korotusryhmä: 1000mg NR päivässä annoksina 500mg kahdesti vuorokaudessa (viikko 1 - viikko 4), 2000mg NR päivässä annoksina 1000mg kahdesti päivässä (viikko 5 - viikko 8), 3000mg NR päivässä annoksina 150mg kahdesti päivässä (viikko 9 - viikko 12).
|
Nikotiiniamidiribosidilisä jopa 3000 mg päivässä yhteensä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Aivojen NAD-tasot mitattuna 31p-MRS: llä
Aikaikkuna: 12 viikkoa primaarianalyysiin. 4, 8 ja 12 viikkoa toissijaista analyysiä varten.
|
Aivojen NAD/ATP-α -suhteen muutos mitattuna 31 fosforimagneettiresonanssispektroskopialla (31p-MRS) takaosassa (kattaa takarainan, parietociPitalin ja ajallisen aivokuoren takaosat).
|
12 viikkoa primaarianalyysiin. 4, 8 ja 12 viikkoa toissijaista analyysiä varten.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
CSF NAD tai muu NAD-metabolomin metaboliitti, mitattuna LC-MS: llä
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
NAD: n metabolomin*Aivo-selkäydinnesteen (CSF) tasojen muutos LC-MS: llä mitattuna NAD-metabolomin*.
|
12 viikkoa
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisten tapahtumien esiintymistiheys ja vakavuus
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Hoitoon liittyvien lievien/keskivaikeiden/vakavien haittatapahtumien (AE) ilmaantuvuus käyntien välillä
|
12 viikkoa
|
|
Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivisen alaasteikon (ADAS-Cog 13) käyntien välisen muutoksen määrittäminen
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
ADAS-Cog 13 on psykometrinen instrumentti, joka arvioi muistia, huomiokykyä, päättelyä, kieltä, keskittymistä, suunnittelua, toimeenpanotoimintoja ja käytäntöjä 13-pisteisen AD-arviointiasteikon avulla.
Sen vähimmäispistemäärä on 0 ja maksimi vakavuusaste on 85, ja korkeampi pistemäärä ilmaisee enemmän vajaatoimintaa.
Vierailujen välisten pisteiden lasku osoittaa kognitiivisten toimintojen paranemista.
|
12 viikkoa
|
|
Muutos käyntien välillä kliinisen dementian arviointiasteikon laatikoiden summassa (CDR-SB)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
CDR yhdistää arvioinnit kolmelta kognition alueelta (muisti, suuntautuminen, harkinta/ongelmanratkaisu) ja kolmelta toiminta-alueelta (yhteisöasiat, koti/harrastukset, henkilökohtainen hoito).
Omaishoitajan haastattelun ja järjestelmällisen osallistujatutkimuksen jälkeen arvioija antaa pisteet, jotka kuvaavat osallistujan nykyistä suoritustasoa kaikilla näillä elämäntoiminnan osa-alueilla.
"Sum of boxes" -pisteytysmenetelmä (CDR-SB) summaa pisteet jokaiselle kuudesta alueesta ja tarjoaa arvon, joka vaihtelee välillä 0-18, ja korkeammat pisteet osoittavat suurempaa heikkenemistä.
Positiivinen muutos lähtötilanteesta osoittaa suurempaa heikkenemistä.
|
12 viikkoa
|
|
Vierailujen välisen muutoksen kognitiivinen toiminta mitattuna Montreal Cognitive Assessment (MoCA) -asteikolla
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
MoCA-asteikko (minimipistemäärä = 0, maksimipistemäärä = 30) ja kaksijakoinen rajapistemäärä normaalisuudelle 26 tai enemmän.
Korkeat pisteet osoittavat vähemmän kognitiivista heikkenemistä kuin alhaiset pisteet.
|
12 viikkoa
|
|
TMT (Trail Making Test) -testillä mitattu käyntien välinen muutos johdon toiminnassa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
TMT on ajastettu testi ja tavoitteena on suorittaa testi mahdollisimman tarkasti ja nopeasti.
Raakapisteet raportoidaan sekunneissa testin suorittamiseksi.
Osan B keskimääräinen pistemäärä on 75 sekuntia ja puutteellinen pistemäärä on suurempi kuin 273 sekuntia.
|
12 viikkoa
|
|
Muutos käyntien välillä Lawtonin päivittäisen elämän instrumentaalitoiminnan asteikossa (IADL)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
IADL-asteikko koostuu kahdeksasta osasta, jotka antavat tietoa puhelimen käytöstä, ruuan valmistamisesta, shoppailusta, päivittäisistä kotitöistä, pyykinpesusta, kuljetusten käytöstä, lääkkeiden hallinnasta ja rahanhallinnasta.
Pisteet vaihtelevat 0:sta (riippuvainen) 8:aan (riippumaton).
|
12 viikkoa
|
|
Vierailujen välinen muutos fyysisessä itsehuoltoasteikossa (PSMS)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
PSMS sisältää 6 kohdetta, jotka testaavat seuraavia alueita: wc-käyttö, syöminen, pukeutuminen, ulkonäkö, deambulaatio ja kylpy.
PSMS vaihtelee 1:stä 30:een, ja korkeammat pisteet osoittavat PAHEMPIA toimintaa.
|
12 viikkoa
|
|
Neuropsykiatristen oireiden muutos käyntien välillä mitattuna neuropsykiatrisen inventaarion muutosten lyhytkyselylomakkeella (NPI-Q)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
NPI-Q mittaa 12 dementian neuropsykiatrisen oireen taakkaa: harhaluulot, hallusinaatiot, kiihtyneisyys/aggressio, masennus/dysforia, ahdistuneisuus, riemu/euforia, apatia/välinpitämättömyys, inhibiitiohäiriö, ärtyneisyys/labability, motoriset häiriöt, yökäyttäytymiset ja ruokahalu /syöminen.
Oireiden vakavuus arvioidaan 3 pisteen asteikolla, ja korkeammat pisteet osoittavat pahempia oireita.
Minimipistemäärä on 0 ja maksimipistemäärä 36.
|
12 viikkoa
|
|
Masennusoireiden muutosten välillä mitattuna Montgomery-Asbergin masennuksen luokitusasteikko (MADRS)
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
MADRS on kliinikon arvioima asteikko, joka on suunniteltu mittaamaan masennuksen vakavuutta ja havaitsemaan masennuslääkehoidosta johtuvat muutokset.
Asteikko koostuu 10 pisteestä, joista jokainen on pisteytetty 0:sta (kohta ei esiinny tai normaali) 6:een (vaikea tai jatkuva oireiden esiintyminen), jolloin kokonaispistemäärä on 60.
Korkeammat pisteet edustavat vakavampaa tilaa.
|
12 viikkoa
|
|
Lysosomaaliseen ja proteasomaaliseen toimintaan liittyvä muutos geenien ja proteiinien ilmentymistasoissa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Geenien ja proteiinien ilmentymistasojen käyntien välinen muutos liittyy lysosomaaliseen ja proteasomaaliseen toimintaan kokoveressä, mitattuna RNA-sekvensoinnilla (RNAseq) ja proteomiikalla (LC-MS).
|
12 viikkoa
|
|
Muutos yhden hiilen aineenvaihduntatuotteiden tasoissa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Vierailujen välinen muutos yhden hiiliaineenvaihdunta/metylaatioreitin metaboliiteissa.
Mitattu HPLC-MS-metabolomiikalla kokoverestä ja CSF:stä.
|
12 viikkoa
|
|
Muutos monoamiinin välittäjäaineiden tasoissa CSF:ssä
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Vierailujen välinen ero monoamiinin välittäjäaineiden tasoissa CSF:ssä.
|
12 viikkoa
|
|
Muutos DNA-metylaation genomisessa jakautumisessa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Käyntien välinen ero DNA-metylaation genomisessa jakautumisessa, mitattuna Illumina Infinium MethylationEPIC Kit -sarjalla.
|
12 viikkoa
|
|
Muutos DNA:n metylaatiotasoissa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
DNA-metylaatiotasojen ero käyntien välillä, mitattuna Illumina Infinium MethylationEPIC Kit -sarjalla.
|
12 viikkoa
|
|
Muutos histonin asetylaatiotasoissa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Vierailujen välinen ero histonin panasetylaatiotasoissa ja paikkaspesifisen histoniasetylaation tasoissa kokoveressä, mitattuna immunoblottauksella ja kromatiini-immunosaostussekvensoinnilla (ChIPseq).
|
12 viikkoa
|
|
Muutos histoniasetylaation genomisessa jakautumisessa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Histoniasetylaation genomijakauman käyntien välinen ero kokoveressä, mitattuna immunoblottauksella ja kromatiini-immunosaostussekvensoinnilla (ChIPseq).
|
12 viikkoa
|
|
Muutos suoliston mikrobiomikoostumuksessa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Suoliston mikrobiomikoostumuksen käyntien välinen ero ulostenäytteiden metagenomiikalla arvioituna.
|
12 viikkoa
|
|
Muutos ulosteen metabolomiikassa
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Vierailujen välinen ero ulosteen metabolomiikassa, mukaan lukien rasvahappoprofilointi
|
12 viikkoa
|
|
Muutos tulehduksellisten sytokiinien tasoissa seerumissa ja CSF:ssä
Aikaikkuna: 12 viikkoa
|
Vierailujen välinen ero tulehduksellisten sytokiinien tasoissa seerumissa ja CSF:ssä mitattuna ELISA-menetelmällä.
|
12 viikkoa
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Aivojen sairaudet
- Keskushermoston sairaudet
- Hermoston sairaudet
- Mielenterveyshäiriöt
- Neurokognitiiviset häiriöt
- Tauopatiat
- Neurodegeneratiiviset sairaudet
- Alzheimerin tauti
- Dementia
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Antimetaboliitit
- Mikroravinteet
- B-vitamiinikompleksi
- Vitamiinit
- Vasodilataattorit
- Hypolipideemiset aineet
- Lipidejä säätelevät aineet
- nikotiinamidi-beta-ribosidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 428878
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .