N-DOSE AD：烟酰胺核苷在阿尔茨海默病中的剂量优化试验

N-DOSE AD 是一项双盲安慰剂对照随机试验，旨在确定阿尔茨海默病 (AD) 患者烟酰胺核苷 (NR) 的最佳生物剂量 (OBD)。

AD 患者（n = 80）将于 2022 年 11 月开始招募。 参与者将以 1:1:2 的比例随机分配到安慰剂组 (n = 20) 或每天服用 NR 1000 毫克 (n = 20)，持续 12 周，或分到剂量递增组，其中第 1-4 周每天服用 NR 1000 毫克，NR第 5-8 周每天 2000 毫克，第 9-12 周每天 3000 毫克 NR（n = 40）。 参与者和调查人员都将被蒙蔽。

主要目标：

确定 NR 的最佳生物剂量 (OBD)，定义为实现以下所需的剂量：最大脑 NAD 增加（通过 31P-MRS 或 CSF 代谢组学测量），或最大表达改变（通过 FDG-PET 测量），或最大比例MRS 反应者，在不存在不可接受的毒性的情况下。

次要目标：

• 确定 AD 中每天 2000 毫克和 3000 毫克 NR 剂量的安全性和耐受性，通过不良事件的频率和严重程度来衡量。
• 确定 NR 是否改善了 AD 的认知功能障碍，并确定了这种效应的剂量反应。
• 确定 NR 是否改善了 AD 的认知功能障碍，并确定了这种效应的剂量反应。

实验目的：

• 确定 NR 疗法是否通过上调溶酶体和蛋白酶体途径的表达来改善蛋白质稳态，以及这种作用是否具有剂量依赖性。
• 确定 NR 对 AD 中基因和蛋白质表达的剂量反应性影响。
• 确定 NR 疗法是否以剂量反应方式减少炎症标志物。
• 确定 NR 疗法是否以剂量反应方式影响 AD 中的组蛋白乙酰化状态。

• 确定任何测试剂量的 NR 疗法是否影响甲基化代谢。 具体而言，在任何测试剂量下，NR 疗法是否会导致甲基化底物的可用性降低，并因此导致以下任何情况：

  • 甲基供体的可用性降低，例如 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)。
  • 减少 DNA 甲基化（整体或特定位点）。
  • 多巴胺和血清素等神经递质的合成减少。
  • 异常的叶酸和一碳代谢
• 探索 NR 疗法与 AD 肠道微生物组之间的关系，以及这种效应是否具有剂量反应性。

手续：

所有参与者都将在基线、第 4 周、第 8 周和第 12 周参加研究访问。 研究访问将包括以下内容：

由参与研究的医生和研究护士进行的评估，包括阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表 (ADAS-Cog)、临床痴呆评分 (CDR)、蒙特利尔认知评估测试 (MoCA)、Trail Making 测试 (TMT)、The Lawton日常生活工具活动量表 (IADL)、身体自我维持量表 (PSMS)、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表 (MADRS)、神经精神量表 (NPI-Q)

31P-磁共振波谱(MRS)、1H-磁共振波谱(MRS)和氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)扫描。

体格检查和生命体征测量。 常规血液检查。 尿样采集。 在基线和第 12 周采集粪便样本。将在基线和第 12 周采集脑脊液 (CSF)。