N-DOSE AD: Um ensaio de otimização de dose de ribosídeo de nicotinamida na doença de Alzheimer
O objetivo deste estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo é determinar a dose ideal de ribosídeo de nicotinamida (NR) em indivíduos com doença de Alzheimer (DA).
As principais questões que o estudo N-DOSE AD pretende responder são:
Que dose de ribosídeo de nicotinamida (NR) é necessária para atingir o aumento máximo de dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NAD) cerebral, medido por espectroscopia de ressonância magnética 31P (MRS) ou metabolômica do líquido cefalorraquidiano (LCR)?
Que dose de ribosídeo de nicotinamida (NR) é necessária para atingir a alteração máxima nos padrões do metabolismo cerebral, medida pela tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose (FDG-PET)?
Que dose de ribosídeo de nicotinamida (NR) terá efeito ideal na ausência de toxicidade inaceitável?
Os participantes serão convidados a participar de:
Exames Clínicos
avaliações cognitivas
Punção lombar
Ressonância magnética - exames de tomografia por emissão de pósitrons (MRI-PET)
Bioamostragem
Eles receberão placebo, 1.000 mg de NR ou doses crescentes de NR (1.000 mg - 2.000 mg - 3.000 mg) durante 12 semanas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
O N-DOSE AD é um estudo randomizado duplo-cego controlado por placebo com o objetivo de determinar a dose biológica ideal (OBD) de ribosídeo de nicotinamida (NR) em indivíduos com doença de Alzheimer (DA).
Indivíduos com DA (n = 80) serão recrutados a partir de novembro de 2022. Os participantes serão randomizados 1:1:2 para o grupo placebo (n = 20) ou NR 1000mg diariamente (n = 20) por 12 semanas ou para um grupo de escalonamento de dose onde NR 1000mg diário será administrado na semana 1-4, NR 2.000 mg diariamente na semana 5-8 e NR 3.000 mg diariamente na semana 9-12 (n = 40). Tanto os participantes quanto os investigadores estarão cegos.
Objetivo primário:
Determinar a Dose Biológica Ótima (OBD) para NR, definida como a dose necessária para atingir: aumento máximo de NAD cerebral (medido por 31P-MRS ou metabolômica do LCR), ou alteração máxima de expressão (medida por FDG-PET), ou proporção máxima de respondedores MRS, na ausência de toxicidade inaceitável.
Objetivos Secundários:
- Determinar a segurança e tolerabilidade das doses de NR 2.000 mg e 3.000 mg diariamente na DA, medida pela frequência e gravidade dos eventos adversos.
- Determine se o NR melhora a disfunção cognitiva na DA e determine a dose-resposta desse efeito.
- Determine se o NR melhora a disfunção cognitiva na DA e determine a dose-resposta desse efeito.
Objetivos experimentais:
- Determine se a terapia com NR melhora a proteostase, regulando positivamente a expressão das vias lisossômicas e proteassômicas, e se esse efeito é dose-dependente.
- Determine os efeitos responsivos à dose de NR na expressão de genes e proteínas na DA.
- Determine se a terapia com NR diminui os marcadores inflamatórios de maneira responsiva à dose.
- Determine se a terapia com NR influencia o estado de acetilação de histonas na DA de maneira responsiva à dose.
Determine se a terapia com NR, em qualquer uma das doses testadas, afeta o metabolismo de metilação. Especificamente, se a terapia com NR, em qualquer uma das doses testadas, leva à diminuição da disponibilidade de substratos de metilação e, como resultado, a qualquer um dos seguintes:
- Disponibilidade diminuída de doadores de metil, por ex. S-adenosil metionina (SAM).
- Diminuição da metilação do DNA (globalmente ou em locais específicos).
- Diminuição da síntese de neurotransmissores como dopamina e serotonina.
- Folato aberrante e metabolismo de um carbono
- Explore a relação entre a terapia com NR e o microbioma intestinal na DA e se esse efeito é responsivo à dose.
Procedimentos:
Todos os participantes participarão de visitas de estudo na linha de base, semana 4, semana 8 e semana 12. As visitas de estudo consistirão no seguinte:
Avaliação pelo médico e enfermeira do estudo envolvidos no estudo, incluindo a Subescala Cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog), a Classificação Clínica de Demência (CDR), o Teste de Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA), o Teste de Trilhas (TMT), o Lawton Escala de Atividades Instrumentais da Vida Diária (AIVD), Escala de Automanutenção Física (PSMS), Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS), Questionário de Inventário Neuropsiquiátrico (NPI-Q)
Uma varredura de espectroscopia de ressonância magnética 31P (MRS), espectroscopia de ressonância magnética 1H (MRS) e tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose (FDG-PET).
Exame físico e medição dos sinais vitais. Exames de sangue de rotina. Coleta de amostra de urina. Coleta de amostras fecais na linha de base e na semana 12. A coleta de líquido cefalorraquidiano (CSF) será realizada na linha de base e na semana 12.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD
- Número de telefone: +4798266741
- E-mail: kristoffer.haugarvoll@helse-bergen.no
Locais de estudo
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Vestland
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Bergen, Vestland, Noruega, 5021
- Recrutamento
- Haukeland University Hospital
-
Contato:
- Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD
- Número de telefone: +4798266741
- E-mail: kristoffer.haugarvoll@helse-bergen.no
-
Bergen, Vestland, Noruega, 5009
- Recrutamento
- Haraldsplass Deaconess Hospital
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Contato:
- Ragnhild E Skogseth, MD, PhD
- Número de telefone: +4799298171
- E-mail: ragnhild.eide.skogseth@haraldsplass.no
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
A seguinte condição deve se aplicar ao paciente em potencial na triagem antes de receber o agente do estudo:
- Diagnóstico de provável Doença de Alzheimer (AD) de acordo com os principais critérios clínicos atualizados nas diretrizes do National Institute on Aging (NIA) e da Alzheimer's Association.
- Evidência de biomarcador consistente com alteração neuropatológica da DA, definida por marcadores de líquido cefalorraquidiano (LCR).
- Diagnosticado com AD dentro de dois anos a partir da inscrição.
- Classificação de Demência Clínica (CDR) 0,5-1 (inclusive) na inscrição.
- Idade de 50 a 85 anos (inclusive) no momento da inscrição.
- Um parceiro do estudo (ou seja, um membro da família ou amigo) capaz de fornecer dados do estudo e auxiliar o participante na administração do medicamento do estudo, ou seja, contato ≥ 3 vezes por semana.
- Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito para a participação no estudo definida como pontuação da Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA) ≥ 16 ou pontuação da Mini Avaliação do Estado Mental (MMSE) ≥ 20. MMSE ou MoCA deve ter sido realizado dentro de 6 meses antes da linha de base. Se houver alguma dúvida sobre a capacidade dos participantes de dar consentimento informado, solicitaremos uma avaliação independente por um clínico consultor que não esteja associado ao estudo N-DOSE AD.
- Inibidores da colinesterase e memantina podem ser usados se estáveis por 8 semanas antes da consulta inicial.
- Capaz de sofrer punção lombar.
- Capaz de passar por ressonância magnética (MRI)
Critério de exclusão:
Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:
- Diagnóstico de demência diferente da DA provável.
- Comorbidade que impede a participação no estudo ou a interpretação dos dados.
- Qualquer transtorno psiquiátrico que interfira na adesão ao estudo.
- Qualquer doença somática grave que interfira na adesão e participação no estudo.
- Uso de suplementação de vitamina B3 em altas doses dentro de 30 dias após a inscrição.
- Distúrbio metabólico, neoplásico ou outro distúrbio fisicamente ou mentalmente debilitante na consulta inicial.
- Tratamento atual com terapias de anticoagulação oral
- Implantes que impedem exames de ressonância magnética, por ex. DBS, marcapasso
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador de Placebo: Placebo
Placebo, sem ingredientes ativos.
Administrado em forma de cápsula duas vezes ao dia durante o período de teste (12 semanas).
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Cápsulas de placebo administradas duas vezes ao dia por um total de 12 semanas.
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Experimental: Suplemento alimentar: grupo NR 1000 mg
Ribosídeo de nicotinamida (NR) 1000mg total diariamente.
Administrado em forma de cápsula em doses de 500 mg duas vezes ao dia durante a duração do estudo (12 semanas).
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Suplementação de ribosídeo de nicotinamida 1000mg por dia no total
Outros nomes:
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Experimental: Suplemento dietético: grupo de escalonamento de dose NR
Grupo de aumento da dose de ribosídeo de nicotinamida (NR): 1000mg NR diariamente em doses de 500mg duas vezes ao dia (semana 1 - semana 4), 2000mg NR diariamente em doses de 1000mg duas vezes ao dia (semana 5 - semana 8), 3000mg NR diariamente em doses de 1500mg duas vezes ao dia (semana 9 - semana 12).
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Suplementação de ribosídeo de nicotinamida até 3000mg diários no total
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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A diferença entre as visitas nos níveis cerebrais de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD). Medido por espectroscopia de ressonância magnética 31P (31P-MRS)
Prazo: 12 semanas
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Medido por espectroscopia de ressonância magnética 31P (31P-MRS)
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12 semanas
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A diferença entre as visitas no NAD do líquido cefalorraquidiano (LCR) e nos níveis de metabólitos relacionados.
Prazo: 12 semanas
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Medido por metabolômica de cromatografia líquida de alta performance-espectrometria de massa (HPLC-MS) ou pelo método NADMED®.
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12 semanas
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A diferença entre as visitas nos padrões de metabolismo cerebral máxima alteração nos padrões de metabolismo cerebral
Prazo: 12 semanas
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Medido por tomografia de emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose (FDG-PET)
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12 semanas
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A diferença entre as visitas na proporção de respondedores MRS
Prazo: 12 semanas
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Medido por espectroscopia de ressonância magnética 31P (31P-MRS)
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12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Frequência e gravidade dos eventos adversos
Prazo: 12 semanas
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A diferença entre as visitas na incidência de eventos adversos (EAs) leves/moderados/graves associados ao tratamento
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12 semanas
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Determinando a mudança entre as consultas na Subescala Cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-Cog 13)
Prazo: 12 semanas
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O ADAS-Cog 13 é um instrumento psicométrico que avalia memória, atenção, raciocínio, linguagem, concentração, planejamento, função executiva e praxia usando uma escala de avaliação AD de 13 pontos.
Tem uma pontuação mínima de 0 e uma pontuação máxima de gravidade de 85, sendo que uma pontuação mais alta indica mais comprometimento.
Uma redução nas pontuações entre as visitas indica uma melhora nas funções cognitivas.
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12 semanas
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A mudança entre as visitas na soma das caixas da escala de Avaliação Clínica da Demência (CDR-SB)
Prazo: 12 semanas
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O CDR integra avaliações de 3 domínios de cognição (memória, orientação, julgamento/resolução de problemas) e 3 domínios de função (assuntos comunitários, casa/hobbies, cuidados pessoais).
Após a entrevista com o cuidador e o exame sistemático do participante, o avaliador atribui uma pontuação que descreve o nível de desempenho atual do participante em cada um desses domínios do funcionamento da vida.
A metodologia de pontuação "Soma das caixas" (CDR-SB) soma a pontuação para cada um dos 6 domínios e fornece um valor que varia de 0 a 18, com pontuações mais altas indicando maior comprometimento.
Mudança positiva desde a linha de base indica maior comprometimento.
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12 semanas
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Função cognitiva alterada entre as visitas medida pela escala Montreal Cognitive Assessment (MoCA)
Prazo: 12 semanas
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Escala MoCA (pontuação mínima = 0, pontuação máxima = 30) e uma pontuação de corte dicotomizada para normalidade de 26 ou mais.
Pontuações altas indicam menos comprometimento cognitivo do que pontuações baixas.
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12 semanas
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A mudança entre as visitas no funcionamento executivo medida pelo Trail Making Test (TMT)
Prazo: 12 semanas
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O TMT é um teste cronometrado e o objetivo é concluir o teste com a maior precisão e rapidez possível.
As pontuações brutas são relatadas em segundos para concluir o teste.
Para a Parte B, uma pontuação média é de 75 segundos e uma pontuação deficiente é superior a 273 segundos.
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12 semanas
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Mudança entre as visitas na Escala de Atividades Instrumentais da Vida Diária (AIVD) de Lawton
Prazo: 12 semanas
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A escala IADL consiste em 8 itens que fornecem informações sobre uso do telefone, preparação de alimentos, compras, tarefas domésticas diárias, lavagem de roupas, uso de transporte, gerenciamento de medicamentos e gerenciamento de dinheiro.
As pontuações variam de 0 (dependente) a 8 (independente).
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12 semanas
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Mudança entre as visitas na Escala de Automanutenção Física (PSMS)
Prazo: 12 semanas
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O PSMS inclui 6 itens, testando as seguintes áreas: uso do toalete, alimentação, vestir-se, aparência física, deambulação e banho.
O PSMS varia de 1 a 30, com pontuações mais altas indicando PIOR funcionamento.
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12 semanas
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Alteração entre as consultas nos sintomas neuropsiquiátricos, medida pelo formulário breve do questionário Change in Neuropsychiatric Inventory (NPI-Q)
Prazo: 12 semanas
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O NPI-Q mede a carga de 12 sintomas neuropsiquiátricos de demência: delírios, alucinações, agitação/agressividade, depressão/disforia, ansiedade, exaltação/euforia, apatia/indiferença, desinibição, irritabilidade/labilidade, distúrbios motores, comportamentos noturnos e apetite /comendo.
A gravidade dos sintomas é avaliada em uma escala de 3 pontos com pontuações mais altas indicando sintomas piores.
A pontuação mínima seria 0 e a pontuação máxima seria 36.
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12 semanas
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Entre as mudanças nos sintomas depressivos, medidos pela Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS)
Prazo: 12 semanas
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MADRS é uma escala avaliada por médicos projetada para medir a gravidade da depressão e detectar alterações devido ao tratamento antidepressivo.
A escala consiste em 10 itens, cada um dos quais é pontuado de 0 (item ausente ou normal) a 6 (presença intensa ou contínua dos sintomas), para uma pontuação total possível de 60.
Pontuações mais altas representam uma condição mais grave.
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12 semanas
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração nos níveis de expressão de genes e proteínas relacionados à função lisossômica e proteassômica
Prazo: 12 semanas
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A alteração entre as visitas nos níveis de expressão gênica e proteica relacionada à função lisossômica e proteassômica no sangue total, medida por sequenciamento de RNA (RNAseq) e proteômica (LC-MS), respectivamente.
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12 semanas
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Mudança nos níveis de metabólitos do metabolismo de um carbono
Prazo: 12 semanas
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A mudança entre as visitas nos metabólitos de um metabolismo de carbono/via de metilação.
Medido por metabolômica HPLC-MS em sangue total e CSF.
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12 semanas
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Alteração nos níveis de neurotransmissores monoamínicos no LCR
Prazo: 12 semanas
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A diferença entre as visitas nos níveis de neurotransmissores de monoamina no LCR.
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12 semanas
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Mudança na distribuição genômica da metilação do DNA
Prazo: 12 semanas
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A diferença entre as visitas na distribuição genômica da metilação do DNA, medida pelo kit Illumina Infinium MethylationEPIC.
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12 semanas
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Mudança nos níveis de metilação do DNA
Prazo: 12 semanas
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A diferença entre as visitas nos níveis de metilação do DNA, medida pelo kit Illumina Infinium MethylationEPIC.
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12 semanas
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Alteração nos níveis de acetilação de histonas
Prazo: 12 semanas
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A diferença entre as visitas nos níveis de panacetilação de histonas e níveis de acetilação de histonas específicas do local no sangue total, medido por imunotransferência e sequenciamento de imunoprecipitação de cromatina (ChIPseq).
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12 semanas
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Mudança na distribuição genômica da acetilação de histonas
Prazo: 12 semanas
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A diferença entre as visitas na distribuição genômica da acetilação de histonas no sangue total, medida por imunoblotting e sequenciamento de imunoprecipitação da cromatina (ChIPseq).
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12 semanas
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Mudança na composição do microbioma intestinal
Prazo: 12 semanas
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A diferença entre as visitas na composição do microbioma intestinal, avaliada por metagenômica em amostras fecais.
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12 semanas
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Mudança na metabolômica fecal
Prazo: 12 semanas
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A diferença entre as visitas na metabolômica fecal, incluindo perfil de ácidos graxos
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12 semanas
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Alteração nos níveis de citocinas inflamatórias no soro e no LCR
Prazo: 12 semanas
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A diferença entre as consultas nos níveis de citocinas inflamatórias no soro e no LCR, medida pelo método ELISA.
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Distúrbios Neurocognitivos
- Doenças Neurodegenerativas
- Demência
- Tauopatias
- Doença de Alzheimer
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Vasodilatadores
- Antimetabólitos
- Micronutrientes
- Agentes Hipolipidêmicos
- Agentes Reguladores Lipídicos
- Vitaminas
- Complexo de Vitamina B
- Ácidos Nicotínicos
- Niacinamida
- Niacina
Outros números de identificação do estudo
- 428878
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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