N-DOSE AD: Zkouška optimalizace dávky nikotinamidu ribosidu u Alzheimerovy choroby
Cílem této dvojitě zaslepené placebem kontrolované randomizované studie je určit optimální dávku nikotinamidu ribosidu (NR) u jedinců s Alzheimerovou chorobou (AD).
Hlavní otázky, na které se studie N-DOSE AD snaží odpovědět, jsou:
Jaká dávka nikotinamidu ribosidu (NR) je nutná k dosažení maximálního zvýšení cerebrálního nikotinamidadenindinukleotidu (NAD), měřeného spektroskopií 31P magnetické rezonance (MRS) nebo metabolomií mozkomíšního moku (CSF)?
Jaká dávka nikotinamidu ribosidu (NR) je nutná k dosažení maximální alterace ve vzorcích cerebrálního metabolismu, měřeno fluorodeoxyglukózo-pozitronovou emisní tomografií (FDG-PET)?
Jaká dávka nikotinamidu ribosidu (NR) bude mít optimální účinek při absenci nepřijatelné toxicity?
Účastníci budou požádáni, aby se zúčastnili:
Klinická vyšetření
Kognitivní hodnocení
Lumbální punkce
Zobrazování magnetickou rezonancí - skenování pozitronovou emisní tomografií (MRI-PET).
Biosampling
Dostanou placebo, 1000 mg NR nebo zvyšující se dávky NR (1000 mg – 2000 mg – 3000 mg) po dobu 12 týdnů.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
N-DOSE AD je dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná randomizovaná studie, jejímž cílem je určit optimální biologickou dávku (OBD) nikotinamidu ribosidu (NR) u jedinců s Alzheimerovou chorobou (AD).
Jednotlivci s AD (n = 80) budou přijímáni od listopadu 2022. Účastníci budou randomizováni v poměru 1:1:2 buď do skupiny s placebem (n = 20) nebo NR 1000 mg denně (n = 20) po dobu 12 týdnů nebo do skupiny s eskalací dávky, kde bude NR 1000 mg denně podáváno 1. až 4. týden, NR 2000 mg denně týden 5-8 a NR 3000 mg denně týden 9-12 (n = 40). Účastníci i vyšetřovatelé budou oslepeni.
Primární cíl:
Stanovení optimální biologické dávky (OBD) pro NR, definované jako dávka potřebná k dosažení: maximálního zvýšení mozkové NAD (měřeno pomocí 31P-MRS nebo metabolomiky CSF), nebo maximální změny exprese (měřeno pomocí FDG-PET), nebo maximálního podílu MRS-responderů, v nepřítomnosti nepřijatelné toxicity.
Sekundární cíle:
- Určete bezpečnost a snášenlivost dávek NR 2000 mg a 3000 mg denně u AD, měřeno četností a závažností nežádoucích účinků.
- Zjistěte, zda NR zlepšuje kognitivní dysfunkci u AD a určete dávkovou odpověď tohoto účinku.
- Zjistěte, zda NR zlepšuje kognitivní dysfunkci u AD a určete dávkovou odpověď tohoto účinku.
Experimentální cíle:
- Zjistěte, zda terapie NR zlepšuje proteostázu zvýšením exprese lysozomálních a proteazomálních drah a zda je tento účinek závislý na dávce.
- Určete na dávce závislé účinky NR na expresi genů a proteinů u AD.
- Zjistěte, zda terapie NR snižuje zánětlivé markery způsobem závislým na dávce.
- Určete, zda terapie NR ovlivňuje stav acetylace histonů u AD způsobem závislým na dávce.
Zjistěte, zda NR-terapie v některé z testovaných dávek ovlivňuje metylační metabolismus. Konkrétně, zda NR-terapie v jakékoli z testovaných dávek vede ke snížené dostupnosti methylačních substrátů a v důsledku toho k některé z následujících situací:
- Snížená dostupnost methyldonorů, např. S-adenosyl methionin (SAM).
- Snížená metylace DNA (globálně nebo na konkrétních místech).
- Snížená syntéza neurotransmiterů, jako je dopamin a serotonin.
- Aberantní folát a metabolismus jednoho uhlíku
- Prozkoumejte vztah mezi NR-terapií a střevním mikrobiomem u AD a zda je tento účinek závislý na dávce.
Postupy:
Všichni účastníci se zúčastní studijních návštěv na základní linii, týden 4, týden 8 a týden 12. Studijní návštěvy se budou skládat z následujících akcí:
Hodnocení lékařem a studijní sestrou zapojenou do studie včetně kognitivní subškály Alzheimerovy choroby (ADAS-Cog), klinického hodnocení demence (CDR), Montrealského kognitivního hodnotícího testu (MoCA), Trail Making Test (TMT), The Lawton Škála instrumentálních činností denního života (IADL), Škála fyzické sebeúdržby (PSMS), Montgomery-Asbergova škála hodnocení deprese (MADRS), Neuropsychiatrický inventární dotazník (NPI-Q)
31P-magnetická rezonanční spektroskopie (MRS), 1H-magnetická rezonanční spektroskopie (MRS) a sken fluorodeoxyglukózo-pozitronové emisní tomografie (FDG-PET).
Fyzikální vyšetření a měření vitálních funkcí. Rutinní krevní testy. Odběr vzorků moči. Odběr vzorku stolice na začátku a ve 12. týdnu. Odběr mozkomíšního moku (CSF) bude proveden na začátku a ve 12. týdnu.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD
- Telefonní číslo: +4798266741
- E-mail: kristoffer.haugarvoll@helse-bergen.no
Studijní místa
-
-
Vestland
-
Bergen, Vestland, Norsko, 5021
- Nábor
- Haukeland University Hospital
-
Kontakt:
- Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD
- Telefonní číslo: +4798266741
- E-mail: kristoffer.haugarvoll@helse-bergen.no
-
Bergen, Vestland, Norsko, 5009
- Nábor
- Haraldsplass Deaconess Hospital
-
Kontakt:
- Ragnhild E Skogseth, MD, PhD
- Telefonní číslo: +4799298171
- E-mail: ragnhild.eide.skogseth@haraldsplass.no
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Následující podmínka musí platit pro potenciálního pacienta při screeningu před podáním studijní látky:
- Diagnostika pravděpodobné Alzheimerovy choroby (AD) podle hlavních klinických kritérií aktualizovaných v pokynech Národního institutu pro stárnutí (NIA) a Alzheimer's Association.
- Důkaz biomarkerů konzistentní s neuropatologickou změnou AD, definovanou markery mozkomíšního moku (CSF).
- Diagnostikována AD do dvou let od zařazení.
- Klinické hodnocení demence (CDR) 0,5-1 (včetně) při zařazení.
- Věk 50 až 85 let (včetně) v době zápisu.
- Studijní partner (tj. rodinný příslušník nebo přítel) schopný poskytnout studijní data a asistovat účastníkovi při podávání studovaného léku, tj. kontaktovat ≥ 3krát týdně.
- Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii definovaný jako skóre Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ≥ 16 nebo skóre Mini Mental State Evaluation (MMSE) ≥ 20. MMSE nebo MoCA musí být provedeny do 6 měsíců před výchozí hodnotou. Pokud existují jakékoli pochybnosti o schopnosti účastníků poskytnout informovaný souhlas, požádáme o nezávislé hodnocení konzultanta klinického lékaře, který není zapojen do studie N-DOSE AD.
- Inhibitory cholinesterázy a memantin lze použít, pokud jsou stabilní po dobu 8 týdnů před vstupní návštěvou.
- Možnost podstoupit lumbální punkci.
- Schopnost podstoupit zobrazování magnetickou rezonancí (MRI)
Kritéria vyloučení:
Pacienti budou ze studie vyloučeni, pokud splňují některé z následujících kritérií:
- Diagnóza demence jiná než pravděpodobná AD.
- Komorbidita, která vylučuje účast ve studii nebo interpretaci dat.
- Jakákoli psychiatrická porucha, která by narušovala komplianci ve studii.
- Jakékoli závažné somatické onemocnění, které by narušovalo dodržování a účast ve studii.
- Použití suplementace vysokými dávkami vitaminu B3 do 30 dnů od zařazení.
- Metabolická, neoplastická nebo jiná fyzicky nebo psychicky vysilující porucha při vstupní návštěvě.
- Současná léčba perorálními antikoagulačními terapiemi
- Implantáty, které vylučují MRI vyšetření, např. DBS, kardiostimulátor
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Komparátor placeba: Placebo
Placebo, žádné účinné látky.
Podáváno ve formě kapslí dvakrát denně po dobu trvání studie (12 týdnů).
|
Placebo kapsle podávané dvakrát denně po dobu celkem 12 týdnů.
|
|
Experimentální: Doplněk stravy: skupina NR 1000 mg
Nikotinamid Riboside (NR) 1000 mg celkem denně.
Podáváno ve formě kapslí v dávkách 500 mg dvakrát denně po dobu trvání studie (12 týdnů).
|
Suplementace nikotinamidem ribosidem celkem 1000 mg denně
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Doplněk stravy: Skupina s eskalací dávky NR
Skupina s eskalací dávky nikotinamidového ribosidu (NR): 1000 mg NR denně v dávkách 500 mg dvakrát denně (1. týden - týden 4), 2000 mg NR denně v dávkách 1000 mg dvakrát denně (5. týden - týden 8), 3000 mg NR denně v dávkách 150 mg dvakrát denně (9. týden - 12. týden).
|
Suplementace nikotinamidem ribosidem celkem až 3000 mg denně
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rozdíl mezi návštěvami v hladinách cerebrálního nikotinamidadenindinukleotidu (NAD). Měřeno pomocí 31P-magnetické rezonanční spektroskopie (31P-MRS)
Časové okno: 12 týdnů
|
Měřeno pomocí 31P-magnetické rezonanční spektroskopie (31P-MRS)
|
12 týdnů
|
|
Rozdíl mezi návštěvami v cerebrospinálním moku (CSF) NAD a souvisejících hladinách metabolitů.
Časové okno: 12 týdnů
|
Měřeno pomocí metabolomiky vysoce výkonné kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie (HPLC-MS) nebo metodou NADMED®.
|
12 týdnů
|
|
Rozdíl mezi návštěvami ve vzorcích cerebrálního metabolismu maximální změna ve vzorcích cerebrálního metabolismu
Časové okno: 12 týdnů
|
Měřeno fluorodeoxyglukózo-pozitronovou emisní tomografií (FDG-PET)
|
12 týdnů
|
|
Rozdíl mezi návštěvami v podílu respondentů MRS
Časové okno: 12 týdnů
|
Měřeno pomocí 31P-magnetické rezonanční spektroskopie (31P-MRS)
|
12 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Frekvence a závažnost nežádoucích účinků
Časové okno: 12 týdnů
|
Rozdíl mezi návštěvami ve výskytu mírných/středně závažných/závažných nežádoucích účinků spojených s léčbou (AE)
|
12 týdnů
|
|
Určení změny mezi návštěvami ve škále hodnocení Alzheimerovy choroby-kognitivní subškála (ADAS-Cog 13)
Časové okno: 12 týdnů
|
ADAS-Cog 13 je psychometrický nástroj, který hodnotí paměť, pozornost, uvažování, jazyk, koncentraci, plánování, výkonné funkce a praxi pomocí 13bodové hodnotící stupnice AD.
Má minimální skóre 0 a maximální skóre závažnosti 85 a vyšší skóre znamená větší poškození.
Snížení skóre mezi návštěvami ukazuje na zlepšení kognitivních funkcí.
|
12 týdnů
|
|
Změna mezi návštěvami v součtu rámečků na stupnici klinické demence (CDR-SB)
Časové okno: 12 týdnů
|
CDR integruje hodnocení ze 3 oblastí kognice (paměť, orientace, úsudek/řešení problémů) a 3 oblastí funkcí (záležitosti komunity, domov/koníčky, osobní péče).
Po rozhovoru s pečovatelem a systematickém vyšetření účastníka hodnotí hodnotitel skóre popisující aktuální úroveň výkonu účastníka v každé z těchto domén životního fungování.
Metodika skórování "Sum of box" (CDR-SB) sčítá skóre pro každou ze 6 domén a poskytuje hodnotu v rozsahu od 0 do 18, přičemž vyšší skóre ukazuje na větší poškození.
Pozitivní změna oproti výchozí hodnotě ukazuje na větší poškození.
|
12 týdnů
|
|
Změna kognitivní funkce mezi návštěvami měřená škálou Montreal Cognitive Assessment (MoCA).
Časové okno: 12 týdnů
|
Stupnice MoCA (minimální skóre = 0, maximální skóre = 30) a dichotomické hraniční skóre pro normalitu 26 nebo více.
Vysoké skóre ukazuje na menší kognitivní poruchu než nízké skóre.
|
12 týdnů
|
|
Změna výkonného fungování mezi návštěvami měřená testem Trail Making Test (TMT)
Časové okno: 12 týdnů
|
TMT je měřený test a cílem je dokončit test co nejpřesněji a co nejrychleji.
Nezpracované skóre se uvádí v sekundách pro dokončení testu.
Pro část B je průměrné skóre 75 sekund a nedostatečné skóre je větší než 273 sekund.
|
12 týdnů
|
|
Změna mezi návštěvami na stupnici Lawton Instrumental Activities of Daily Living (IADL).
Časové okno: 12 týdnů
|
Škála IADL se skládá z 8 položek, které poskytují informace o používání telefonu, přípravě jídla, nakupování, každodenních domácích pracích, praní prádla, používání dopravy, řízení léků a hospodaření s penězi.
Skóre se pohybuje od 0 (závislé) do 8 (nezávislé).
|
12 týdnů
|
|
Změna mezi návštěvami na stupnici fyzické sebeúdržby (PSMS)
Časové okno: 12 týdnů
|
PSMS obsahuje 6 položek, které testují následující oblasti: používání toalety, stravování, oblékání, fyzický vzhled, deambulace a koupel.
PSMS se pohybuje od 1 do 30, přičemž vyšší skóre ukazuje na HORŠÍ fungování.
|
12 týdnů
|
|
Změna neuropsychiatrických příznaků mezi návštěvami, měřená formou krátkého dotazníku změny neuropsychiatrického inventáře (NPI-Q)
Časové okno: 12 týdnů
|
NPI-Q měří zátěž 12 neuropsychiatrických symptomů demence: bludy, halucinace, agitovanost/agrese, deprese/dysforie, úzkost, euforie/euforie, apatie/lhostejnost, dezinhibice, podrážděnost/labilita, motorické poruchy, noční chování a chuť k jídlu /jíst.
Závažnost symptomů je hodnocena na 3-bodové škále, přičemž vyšší skóre ukazuje na horší symptomy.
Minimální skóre by bylo 0 a maximální skóre by bylo 36.
|
12 týdnů
|
|
Mezi změnami depresivních symptomů, měřeno Montgomery-Asbergovou stupnicí hodnocení deprese (MADRS)
Časové okno: 12 týdnů
|
MADRS je klinicky hodnocená škála navržená k měření závažnosti deprese a zjišťování změn v důsledku léčby antidepresivy.
Škála se skládá z 10 položek, z nichž každá je hodnocena od 0 (položka není přítomná nebo normální) do 6 (závažná nebo trvalá přítomnost příznaků), takže celkové možné skóre je 60.
Vyšší skóre představuje závažnější stav.
|
12 týdnů
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna v hladinách genové a proteinové exprese související s lysozomální a proteasomální funkcí
Časové okno: 12 týdnů
|
Změna úrovně exprese genu a proteinu mezi návštěvami související s lysozomální a proteasomální funkcí v plné krvi, měřená sekvenováním RNA (RNAseq) a proteomikou (LC-MS), v daném pořadí.
|
12 týdnů
|
|
Změna hladin jednoho uhlíkového metabolismu metabolitů
Časové okno: 12 týdnů
|
Změna mezi návštěvami v metabolismu jednoho uhlíku/metabolitů methylační dráhy.
Měřeno pomocí HPLC-MS metabolomiky v plné krvi a CSF.
|
12 týdnů
|
|
Změna hladin monoaminových neurotransmiterů v CSF
Časové okno: 12 týdnů
|
Rozdíl mezi návštěvami v hladinách monoaminových neurotransmiterů v CSF.
|
12 týdnů
|
|
Změna v genomové distribuci metylace DNA
Časové okno: 12 týdnů
|
Rozdíl mezi návštěvami v genomové distribuci metylace DNA, měřený soupravou Illumina Infinium MethylationEPIC Kit.
|
12 týdnů
|
|
Změna úrovní methylace DNA
Časové okno: 12 týdnů
|
Rozdíl mezi jednotlivými návštěvami v úrovních metylace DNA, měřený soupravou Illumina Infinium MethylationEPIC Kit.
|
12 týdnů
|
|
Změna úrovní acetylace histonů
Časové okno: 12 týdnů
|
Rozdíl mezi návštěvami v hladinách panacetylace histonů a hladin místně specifické acetylace histonů v plné krvi, měřeno imunoblotováním a sekvenováním imunoprecipitace chromatinu (ChIPseq).
|
12 týdnů
|
|
Změna v genomové distribuci acetylace histonů
Časové okno: 12 týdnů
|
Rozdíl mezi návštěvami v genomové distribuci acetylace histonů v plné krvi, měřený imunoblotováním a sekvenováním imunoprecipitace chromatinu (ChIPseq).
|
12 týdnů
|
|
Změna složení střevního mikrobiomu
Časové okno: 12 týdnů
|
Rozdíl mezi návštěvami ve složení střevního mikrobiomu, hodnocený metagenomikou ve vzorcích stolice.
|
12 týdnů
|
|
Změna fekálního metabolismu
Časové okno: 12 týdnů
|
Rozdíl mezi návštěvami ve fekální metabolomice, včetně profilování mastných kyselin
|
12 týdnů
|
|
Změna hladin zánětlivých cytokinů v séru a CSF
Časové okno: 12 týdnů
|
Rozdíl mezi návštěvami v hladinách zánětlivých cytokinů v séru a CSF, měřený pomocí metody ELISA.
|
12 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Duševní poruchy
- Onemocnění mozku
- Onemocnění centrálního nervového systému
- Nemoci nervového systému
- Neurokognitivní poruchy
- Neurodegenerativní onemocnění
- Demence
- Tauopatie
- Alzheimerova nemoc
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Vazodilatační činidla
- Antimetabolity
- Mikroživiny
- Hypolipidemická činidla
- Látky regulující lipidy
- Vitamíny
- Vitamín B komplex
- Nikotinové kyseliny
- Niacinamid
- Niacin
Další identifikační čísla studie
- 428878
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .