N-DOSE AD: una prova di ottimizzazione della dose di riboside di nicotinammide nella malattia di Alzheimer
L'obiettivo di questo studio randomizzato controllato con placebo in doppio cieco è determinare la dose ottimale di nicotinamide riboside (NR), in individui con malattia di Alzheimer (AD).
Le principali domande a cui lo studio N-DOSE AD mira a rispondere sono:
Quale dose di nicotinamide riboside (NR) è necessaria per ottenere il massimo aumento cerebrale di nicotinamide adenina dinucleotide (NAD), misurato mediante spettroscopia di risonanza magnetica 31P (MRS) o metabolomica del liquido cerebrospinale (CSF)?
Quale dose di nicotinamide riboside (NR) è necessaria per ottenere la massima alterazione nei modelli del metabolismo cerebrale, misurata mediante tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET)?
Quale dose di nicotinamide riboside (NR) avrà un effetto ottimale in assenza di tossicità inaccettabile?
Ai partecipanti verrà chiesto di partecipare a:
Esami clinici
Valutazioni conoscitive
Puntura lombare
Imaging a risonanza magnetica - scansioni con tomografia a emissione di positroni (MRI-PET).
Biocampionamento
Riceveranno placebo, 1000 mg NR o dosi crescenti di NR (1000 mg - 2000 mg - 3000 mg) per 12 settimane.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
N-DOSE AD è uno studio randomizzato controllato con placebo in doppio cieco che mira a determinare la dose biologica ottimale (OBD) di nicotinamide riboside (NR), in individui con malattia di Alzheimer (AD).
Gli individui con AD (n = 80) saranno assunti a partire da novembre 2022. I partecipanti saranno randomizzati 1: 1: 2 al gruppo placebo (n = 20) o NR 1000 mg al giorno (n = 20) per 12 settimane o a un gruppo di aumento della dose in cui verranno somministrati NR 1000 mg al giorno settimana 1-4, NR 2000 mg al giorno alla settimana 5-8 e NR 3000 mg al giorno alla settimana 9-12 (n = 40). Sia i partecipanti che gli investigatori saranno accecati.
Obiettivo primario:
Determinare la Dose Biologica Ottimale (OBD) per NR, definita come la dose richiesta per ottenere: aumento massimo del NAD cerebrale (misurato mediante 31P-MRS o metabolomica CSF), o alterazione massima dell'espressione (misurata mediante FDG-PET), o proporzione massima di MRS-responder, in assenza di tossicità inaccettabile.
Obiettivi secondari:
- Determinare la sicurezza e la tollerabilità delle dosi NR 2000 mg e 3000 mg al giorno in AD, misurate dalla frequenza e dalla gravità degli eventi avversi.
- Determinare se NR migliora la disfunzione cognitiva nell'AD e determinare la dose-risposta di questo effetto.
- Determinare se NR migliora la disfunzione cognitiva nell'AD e determinare la dose-risposta di questo effetto.
Obiettivi sperimentali:
- Determinare se la terapia NR migliora la proteostasi, regolando l'espressione delle vie lisosomiali e proteasomiali e se questo effetto è dose-dipendente.
- Determinare gli effetti dose-responsivi di NR sull'espressione genica e proteica nell'AD.
- Determinare se la terapia NR riduce i marcatori infiammatori in modo dose-sensibile.
- Determinare se la terapia NR influenza lo stato di acetilazione dell'istone nell'AD in modo dose-sensibile.
Determinare se la terapia NR, in una qualsiasi delle dosi testate, influisce sul metabolismo della metilazione. In particolare, se la terapia NR, in una qualsiasi delle dosi testate, porti a una ridotta disponibilità di substrati di metilazione e, di conseguenza, a uno dei seguenti:
- Diminuzione della disponibilità di donatori di metile, ad es. S-adenosil metionina (SAM).
- Diminuzione della metilazione del DNA (a livello globale o in siti specifici).
- Diminuzione della sintesi di neurotrasmettitori come la dopamina e la serotonina.
- Folato aberrante e metabolismo di un carbonio
- Esplora la relazione tra la terapia NR e il microbioma intestinale nell'AD e se questo effetto è dose-sensibile.
Procedure:
Tutti i partecipanti parteciperanno alle visite di studio al basale, settimana 4, settimana 8 e settimana 12. Le visite di studio consisteranno in:
Valutazione da parte del medico e dell'infermiere coinvolto nello studio, tra cui The Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog), Clinical Dementia Rating (CDR), Montreal Cognitive Assessment Test (MoCA), Trail Making Test (TMT), The Lawton Instrumental Activities of Daily Living Scale (IADL), The Physical Self-Maintenance Scale (PSMS), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), The Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q)
Una spettroscopia di risonanza magnetica 31P (MRS), spettroscopia di risonanza magnetica 1H (MRS) e tomografia a emissione di positroni di fluorodesossiglucosio (FDG-PET).
Esame fisico e misurazione dei segni vitali. Esami del sangue di routine. Raccolta di campioni di urina. Raccolta di campioni fecali al basale e alla settimana 12. La raccolta del liquido cerebrospinale (CSF) verrà eseguita al basale e alla settimana 12.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Vestland
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Bergen, Vestland, Norvegia, 5021
- Haukeland University Hospital
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Bergen, Vestland, Norvegia, 5009
- Haraldsplass Deaconess Hospital
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-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
La seguente condizione deve essere applicata al potenziale paziente allo screening prima di ricevere l'agente dello studio:
- Diagnosi di probabile malattia di Alzheimer (AD) secondo i criteri clinici di base aggiornati nelle linee guida del National Institute on Aging (NIA) e dell'Alzheimer's Association.
- Prove di biomarcatori coerenti con il cambiamento neuropatologico dell'AD, definito dai marcatori del liquido cerebrospinale (CSF).
- Diagnosi di AD entro due anni dall'arruolamento.
- Valutazione della demenza clinica (CDR) 0,5-1 (incluso) al momento dell'arruolamento.
- Età da 50 a 85 anni (inclusi) al momento dell'iscrizione.
- Un partner dello studio (vale a dire un familiare o un amico) in grado di fornire i dati dello studio e assistere il partecipante nella somministrazione del farmaco oggetto dello studio, vale a dire contattare ≥ 3 volte alla settimana.
- Capacità di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio definita come punteggio Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ≥ 16 o punteggio Mini Mental State Evaluation (MMSE) ≥ 20. MMSE o MoCA devono essere stati eseguiti entro 6 mesi prima del basale. In caso di dubbi sulla capacità dei partecipanti di fornire il consenso informato, chiederemo una valutazione indipendente da parte di un medico consulente non associato allo studio N-DOSE AD.
- Gli inibitori della colinesterasi e la memantina possono essere utilizzati se stabili per 8 settimane prima della visita basale.
- In grado di sottoporsi a puntura lombare.
- In grado di sottoporsi a risonanza magnetica (MRI)
Criteri di esclusione:
I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:
- Diagnosi di demenza diversa da probabile AD.
- Comorbidità che preclude la partecipazione allo studio o l'interpretazione dei dati.
- Qualsiasi disturbo psichiatrico che interferirebbe con la compliance allo studio.
- Qualsiasi grave malattia somatica che interferirebbe con la compliance e la partecipazione allo studio.
- Uso di integratori di vitamina B3 ad alte dosi entro 30 giorni dall'arruolamento.
- Disturbi metabolici, neoplastici o altri disturbi debilitanti fisicamente o mentalmente alla visita basale.
- Attuale trattamento con terapie anticoagulanti orali
- Impianti che precludono esami MRI, ad es. DBS, pacemaker
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore placebo: Placebo
Placebo, senza principi attivi.
Somministrato in forma di capsule due volte al giorno per la durata dello studio (12 settimane).
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Capsule di placebo somministrate due volte al giorno per un totale di 12 settimane.
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Sperimentale: Integratore alimentare: gruppo NR 1000 mg
Nicotinamide Riboside (NR) 1000 mg in totale al giorno.
Somministrato in forma di capsule in dosi di 500 mg due volte al giorno per la durata dello studio (12 settimane).
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Supplementazione di nicotinammide riboside 1000 mg al giorno in totale
Altri nomi:
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Sperimentale: Supplemento dietetico: gruppo di aumento della dose NR
Gruppo di escalation della dose di nicotinamide riboside (NR): 1000 mg NR al giorno in dosi di 500 mg due volte al giorno (settimana 1 - settimana 4), 2000 mg NR al giorno in dosi di 1000 mg due volte al giorno (settimana 5 - settimana 8), 3000 mg NR al giorno in dosi di 1500 mg due volte al giorno (settimana 9 - settimana 12).
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Supplementazione di nicotinamide riboside fino a 3000 mg al giorno in totale
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Livelli cerebrali NAD misurati da 31P-MRS
Lasso di tempo: 12 settimane per l'analisi primaria. 4, 8 e 12 settimane per l'analisi secondaria.
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Cambiamento nel rapporto cerebrale NAD/ATP-α misurato dalla spettroscopia di risonanza magnetica di 31 fosforo (31P-MRS) nel cervello posteriore (che comprende le parti occipitali, parieoccipitale e posteriore della corteccia temporale).
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12 settimane per l'analisi primaria. 4, 8 e 12 settimane per l'analisi secondaria.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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CSF NAD o altro metabolita del metaboloma NAD, misurato da LC-MS
Lasso di tempo: 12 settimane
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Cambiamento nei livelli di liquido cerebrospinale (CSF) di NAD o altri metaboliti del metaboloma NAD*, misurato da LC-MS.
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12 settimane
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Frequenza e gravità degli eventi avversi
Lasso di tempo: 12 settimane
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La differenza tra le visite nell'incidenza di eventi avversi lievi/moderati/gravi (AE) associati al trattamento
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12 settimane
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Determinazione del cambiamento tra una visita e l'altra nella sottoscala cognitiva della scala di valutazione della malattia di Alzheimer (ADAS-Cog 13)
Lasso di tempo: 12 settimane
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L'ADAS-Cog 13 è uno strumento psicometrico che valuta la memoria, l'attenzione, il ragionamento, il linguaggio, la concentrazione, la pianificazione, la funzione esecutiva e la prassi utilizzando una scala di valutazione AD a 13 punti.
Ha un punteggio minimo di 0 e un punteggio massimo di gravità di 85, e un punteggio più alto indica una maggiore compromissione.
Una riduzione dei punteggi tra le visite indica un miglioramento delle funzioni cognitive.
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12 settimane
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Il cambiamento tra le visite nella somma delle caselle della scala di valutazione della demenza clinica (CDR-SB)
Lasso di tempo: 12 settimane
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Il CDR integra le valutazioni di 3 domini cognitivi (memoria, orientamento, giudizio/risoluzione dei problemi) e 3 domini funzionali (affari della comunità, casa/hobby, cura della persona).
Dopo il colloquio con il caregiver e l'esame sistematico del partecipante, il valutatore assegna un punteggio che descrive l'attuale livello di performance del partecipante in ciascuno di questi domini del funzionamento della vita.
La metodologia di punteggio "Somma delle caselle" (CDR-SB) somma il punteggio per ciascuno dei 6 domini e fornisce un valore compreso tra 0 e 18 con punteggi più alti che indicano una maggiore compromissione.
La variazione positiva rispetto al basale indica una maggiore compromissione.
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12 settimane
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Funzione cognitiva del cambiamento tra le visite misurata dalla scala Montreal Cognitive Assessment (MoCA).
Lasso di tempo: 12 settimane
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Scala MoCA (punteggio minimo = 0, punteggio massimo = 30) e un punteggio cut-off dicotomizzato per la normalità di 26 o superiore.
Punteggi alti indicano un minore deterioramento cognitivo rispetto a punteggi bassi.
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12 settimane
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Il cambiamento tra le visite nel funzionamento esecutivo misurato dal Trail Making Test (TMT)
Lasso di tempo: 12 settimane
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Il TMT è un test a tempo e l'obiettivo è completare il test nel modo più accurato e rapido possibile.
I punteggi grezzi vengono riportati in pochi secondi per completare il test.
Per la parte B, un punteggio medio è di 75 secondi e un punteggio insufficiente è maggiore di 273 secondi.
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12 settimane
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Variazione tra una visita e l'altra nella scala Lawton Instrumental Activities of Daily Living (IADL).
Lasso di tempo: 12 settimane
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La scala IADL è composta da 8 item che forniscono informazioni sull'uso del telefono, la preparazione del cibo, la spesa, le faccende domestiche quotidiane, il bucato, l'utilizzo dei mezzi di trasporto, la gestione dei farmaci e la gestione del denaro.
I punteggi vanno da 0 (dipendente) a 8 (indipendente).
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12 settimane
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Modifica tra una visita e l'altra nella Physical Self-Maintenance Scale (PSMS)
Lasso di tempo: 12 settimane
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Il PSMS comprende 6 item, testando le seguenti aree: uso del bagno, mangiare, vestirsi, aspetto fisico, deambulazione e bagno.
Il PSMS varia da 1 a 30, con punteggi più alti che indicano un funzionamento PEGGIORE.
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12 settimane
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Cambiamento tra una visita e l'altra dei sintomi neuropsichiatrici, misurato dal modulo di questionario breve sull'inventario neuropsichiatrico (NPI-Q)
Lasso di tempo: 12 settimane
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L'NPI-Q misura il carico di 12 sintomi neuropsichiatrici della demenza: deliri, allucinazioni, agitazione/aggressività, depressione/disforia, ansia, esaltazione/euforia, apatia/indifferenza, disinibizione, irritabilità/labilità, disturbi motori, comportamenti notturni e appetito /mangiare.
La gravità dei sintomi è valutata su una scala a 3 punti con punteggi più alti che indicano sintomi peggiori.
Il punteggio minimo sarebbe 0 e il punteggio massimo sarebbe 36.
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12 settimane
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Variazione tra i sintomi depressivi, misurata dalla Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
Lasso di tempo: 12 settimane
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MADRS è una scala valutata dal medico progettata per misurare la gravità della depressione e rilevare i cambiamenti dovuti al trattamento antidepressivo.
La scala è composta da 10 item, ciascuno dei quali è valutato da 0 (item non presente o normale) a 6 (presenza grave o continua dei sintomi), per un punteggio totale possibile di 60.
Punteggi più alti rappresentano una condizione più grave.
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12 settimane
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Variazione dei livelli di espressione genica e proteica correlata alla funzione lisosomiale e proteasomiale
Lasso di tempo: 12 settimane
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Il cambiamento tra le visite nei livelli di espressione genica e proteica correlato alla funzione lisosomiale e proteasomica nel sangue intero, misurato rispettivamente mediante sequenziamento dell'RNA (RNAseq) e proteomica (LC-MS).
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12 settimane
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Variazione dei livelli di un metabolita del metabolismo del carbonio
Lasso di tempo: 12 settimane
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Il cambiamento tra una visita e l'altra in un metabolismo del carbonio/metaboliti della via di metilazione.
Misurato mediante metabolomica HPLC-MS nel sangue intero e nel liquido cerebrospinale.
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12 settimane
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Variazione dei livelli di neurotrasmettitori monoaminici nel liquido cerebrospinale
Lasso di tempo: 12 settimane
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La differenza tra le visite nei livelli di neurotrasmettitori monoaminici nel liquido cerebrospinale.
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12 settimane
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Cambiamento nella distribuzione genomica della metilazione del DNA
Lasso di tempo: 12 settimane
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La differenza tra le visite nella distribuzione genomica della metilazione del DNA, misurata dal kit Illumina Infinium MethylationEPIC.
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12 settimane
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Variazione dei livelli di metilazione del DNA
Lasso di tempo: 12 settimane
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La differenza tra le visite nei livelli di metilazione del DNA, misurata dal kit Illumina Infinium MethylationEPIC.
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12 settimane
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Variazione dei livelli di acetilazione dell'istone
Lasso di tempo: 12 settimane
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La differenza tra le visite nei livelli di panacetilazione dell'istone e nei livelli di acetilazione dell'istone sito specifico nel sangue intero, misurata mediante immunoblotting e sequenziamento dell'immunoprecipitazione della cromatina (ChIPseq).
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12 settimane
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Cambiamento nella distribuzione genomica dell'acetilazione dell'istone
Lasso di tempo: 12 settimane
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La differenza tra le visite nella distribuzione genomica dell'acetilazione dell'istone nel sangue intero, misurata mediante immunoblotting e sequenziamento dell'immunoprecipitazione della cromatina (ChIPseq).
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12 settimane
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Cambiamento nella composizione del microbioma intestinale
Lasso di tempo: 12 settimane
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La differenza tra le visite nella composizione del microbioma intestinale, valutata dalla metagenomica nei campioni fecali.
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12 settimane
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Alterazione della metabolomica fecale
Lasso di tempo: 12 settimane
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La differenza tra le visite nella metabolomica fecale, inclusa la profilazione degli acidi grassi
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12 settimane
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Variazione dei livelli di citochine infiammatorie nel siero e nel liquido cerebrospinale
Lasso di tempo: 12 settimane
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La differenza tra le visite nei livelli di citochine infiammatorie nel siero e nel liquido cerebrospinale, misurata utilizzando il metodo ELISA.
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12 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Disordini mentali
- Disturbi neurocognitivi
- Tauopatie
- Malattie Neurodegenerative
- Malattia di Alzheimer
- Demenza
- Effetti fisiologici dei farmaci
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Antimetaboliti
- Micronutrienti
- Complesso di vitamina B
- Vitamine
- Agenti vasodilatatori
- Agenti ipolipemizzanti
- Agenti regolatori dei lipidi
- nicotinamide-beta-riboside
Altri numeri di identificazione dello studio
- 428878
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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