N-DOSE AD: En doseoptimaliseringsforsøk av nikotinamid ribosid ved Alzheimers sykdom
Målet med denne dobbeltblindede placebokontrollerte randomiserte studien er å bestemme den optimale dosen av nikotinamid ribosid (NR), hos personer med Alzheimers sykdom (AD).
Hovedspørsmålene N-DOSE AD-studien tar sikte på å svare på er:
Hvilken dose nikotinamidribosid (NR) kreves for å oppnå maksimal cerebral nikotinamidadenindinukleotid (NAD) økning, målt ved 31P-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) eller cerebrospinalvæske (CSF) metabolomikk)?
Hvilken dose nikotinamidribosid (NR) kreves for å oppnå maksimal endring i cerebrale metabolismemønstre, målt ved fluordeoksyglukose-positronemisjonstomografi (FDG-PET)?
Hvilken dose nikotinamidribosid (NR) vil ha optimal effekt i fravær av uakseptabel toksisitet?
Deltakerne vil bli bedt om å delta i:
Kliniske undersøkelser
Kognitive vurderinger
Lumbal punktering
Magnetisk resonansavbildning - positronemisjonstomografi (MRI-PET) skanninger
Biosampling
De vil bli gitt placebo, 1000 mg NR eller økende doser av NR (1000 mg - 2000 mg - 3000 mg) over 12 uker.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
N-DOSE AD er en dobbeltblind placebokontrollert randomisert studie som tar sikte på å bestemme den optimale biologiske dosen (OBD) av nikotinamidribosid (NR), hos personer med Alzheimers sykdom (AD).
Personer med AD (n = 80) vil bli rekruttert fra november 2022. Deltakerne vil bli randomisert 1:1:2 til enten placebogruppe (n = 20) eller NR 1000mg daglig (n = 20) i 12 uker eller til en doseeskaleringsgruppe der NR 1000mg daglig vil bli administrert uke 1-4, NR 2000mg daglig uke 5-8 og NR 3000mg daglig uke 9-12 (n =40). Både deltakerne og etterforskerne vil bli blendet.
Hovedmål:
For å bestemme den optimale biologiske dosen (OBD) for NR, definert som dosen som kreves for å oppnå: maksimal cerebral NAD-økning (målt ved 31P-MRS eller CSF metabolomics), eller maksimal ekspresjonsendring (målt ved FDG-PET), eller maksimal andel av MRS-respondere, i fravær av uakseptabel toksisitet.
Sekundære mål:
- Bestem sikkerheten og toleransen til NR-doser 2000 mg og 3000 mg daglig i AD, målt ved frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede hendelser.
- Bestem om NR forbedrer kognitiv dysfunksjon i AD og bestem dose-responsen til denne effekten.
- Bestem om NR forbedrer kognitiv dysfunksjon i AD og bestem dose-responsen til denne effekten.
Eksperimentelle mål:
- Bestem om NR-terapi forbedrer proteostase, ved å oppregulere uttrykket av lysosomale og proteasomale veier, og om denne effekten er doseavhengig.
- Bestem de dose-responsive effektene av NR på gen- og proteinekspresjon i AD.
- Bestem om NR-terapi reduserer inflammatoriske markører på en dose-responsiv måte.
- Bestem om NR-terapi påvirker histonacetyleringsstatus i AD på en doseresponsiv måte.
Bestem om NR-terapi, i noen av de testede dosene, påvirker metyleringsmetabolismen. Spesielt om NR-terapi, i noen av de testede dosene, fører til redusert tilgjengelighet av metyleringssubstrater og, som et resultat, noen av følgende:
- Redusert tilgjengelighet av metyldonorer, f.eks. S-adenosylmetionin (SAM).
- Redusert DNA-metylering (globalt eller på spesifikke steder).
- Redusert syntese av nevrotransmittere som dopamin og serotonin.
- Avvikende folat- og ett-karbonmetabolisme
- Utforsk forholdet mellom NR-terapi og tarmmikrobiomet i AD, og om denne effekten er dose-responsiv.
Prosedyrer:
Alle deltakerne vil delta på studiebesøk ved Baseline, uke 4, uke 8 og uke 12. Studiebesøkene vil bestå av følgende:
Vurdering av lege og studiesykepleier involvert i studien, inkludert Alzheimers sykdomsvurderingsskala-kognitiv underskala (ADAS-Cog), Clinical Dementia Rating (CDR), Montreal Cognitive Assessment Test (MoCA), Trail Making Test (TMT), The Lawton Instrumental Activities of Daily Living Scale (IADL), The Physical Self-Maintenance Scale (PSMS), Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS), The Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q)
En 31P-magnetisk resonansspektroskopi (MRS), 1H-magnetisk resonansspektroskopi (MRS) og fluorodeoksyglukose-positronemisjonstomografi (FDG-PET) skanning.
Fysisk undersøkelse og måling av vitale tegn. Rutinemessige blodprøver. Urinprøvetaking. Avføringsprøvetaking ved baseline og uke 12. Cerebrospinalvæske (CSF) innsamling vil bli utført ved baseline og uke 12.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Vestland
-
Bergen, Vestland, Norge, 5021
- Haukeland University Hospital
-
Bergen, Vestland, Norge, 5009
- Haraldsplass Deaconess Hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
Følgende betingelse må gjelde for den potensielle pasienten ved screening før mottak av studiemiddel:
- Diagnostisering av sannsynlig Alzheimers sykdom (AD) i henhold til de kliniske kjernekriteriene oppdatert i retningslinjene fra National Institute on Aging (NIA) og Alzheimers Association.
- Biomarkørbevis i samsvar med AD nevropatologisk endring, definert av cerebrospinalvæske (CSF) markører.
- Diagnostisert med AD innen to år fra innmelding.
- Clinical Dementia Rating (CDR) 0,5-1 (inklusive) ved påmelding.
- Alder 50 til 85 år (inkludert) ved påmelding.
- En studiepartner (dvs. et familiemedlem eller en venn) som er i stand til å gi studiedata og hjelpe deltakeren i studiemedikamentadministrasjonen, dvs. ta kontakt ≥ 3 ganger ukentlig.
- Evne til å gi skriftlig informert samtykke for studiedeltakelse definert som Montreal Cognitive Assessment (MoCA) score ≥ 16 eller Mini Mental State Evaluation (MMSE) score ≥ 20. MMSE eller MoCA må ha blitt utført innen 6 måneder før baseline. Hvis det er tvil om deltakernes evne til å gi informert samtykke, vil vi be om en uavhengig evaluering av en konsulent som ikke er tilknyttet N-DOSE AD-studien.
- Kolinesterasehemmere og memantin kan brukes hvis de er stabile i 8 uker før baseline-besøket.
- Kan gjennomgå lumbal punktering.
- Kan gjennomgå magnetisk resonansavbildning (MRI)
Ekskluderingskriterier:
Pasienter vil bli ekskludert fra studien hvis de oppfyller noen av følgende kriterier:
- Diagnose av annen demens enn sannsynlig AD.
- Komorbiditet som utelukker studiedeltakelse eller datatolkning.
- Enhver psykiatrisk lidelse som ville forstyrre etterlevelse i studien.
- Enhver alvorlig somatisk sykdom som ville forstyrre etterlevelse og deltakelse i studien.
- Bruk av høydose vitamin B3-tilskudd innen 30 dager etter påmelding.
- Metabolsk, neoplastisk eller annen fysisk eller mentalt invalidiserende lidelse ved baseline-besøk.
- Nåværende behandling med orale anti-koagulasjonsterapier
- Implantater som utelukker MR-undersøkelser, f.eks. DBS, pacemaker
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Placebo komparator: Placebo
Placebo, ingen aktive ingredienser.
Administrert i kapselform to ganger daglig i løpet av forsøket (12 uker).
|
Placebo-kapsler administrert to ganger daglig i totalt 12 uker.
|
|
Eksperimentell: Kosttilskudd: NR 1000 mg gruppe
Nikotinamid Riboside (NR) 1000mg totalt daglig.
Administrert i kapselform i doser på 500 mg to ganger daglig i løpet av forsøket (12 uker).
|
Nikotinamid Riboside tilskudd 1000mg daglig totalt
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Kosttilskudd: NR doseeskaleringsgruppe
Nikotinamid Riboside (NR) doseeskaleringsgruppe: 1000mg NR daglig i doser på 500mg to ganger daglig (uke 1 - uke 4), 2000mg NR daglig i doser på 1000mg to ganger daglig (uke 5 - uke 8), 3000mg NR1 daglig i doser på 500mg to ganger daglig (uke 9 - uke 12).
|
Nikotinamid Riboside tilskudd opptil 3000 mg daglig totalt
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Cerebrale NAD-nivåer målt med 31p-MRS
Tidsramme: 12 uker for primæranalyse. 4, 8 og 12 uker for sekundær analyse.
|
Endring i cerebral NAD/ATP-a-forhold målt med 31 fosformagnetisk resonansspektroskopi (31P-MR) i den bakre hjernen (som omfatter occipital, parietooccipital og bakre deler av den temporale cortex).
|
12 uker for primæranalyse. 4, 8 og 12 uker for sekundær analyse.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
CSF NAD eller annen metabolitt av NAD-metabolomet, målt ved LC-MS
Tidsramme: 12 uker
|
Endring i cerebrospinalvæske (CSF) nivåer av NAD eller andre metabolitter av NAD-metabolomet*, målt ved LC-MS.
|
12 uker
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Hyppighet og alvorlighetsgrad av uønskede hendelser
Tidsramme: 12 uker
|
Forskjellen mellom besøk i forekomst av behandlingsassosierte milde/moderate/alvorlige bivirkninger (AE)
|
12 uker
|
|
Bestemme endringen mellom besøk i Alzheimers sykdomsvurderingsskala-kognitiv underskala (ADAS-Cog 13)
Tidsramme: 12 uker
|
ADAS-Cog 13 er et psykometrisk instrument som evaluerer hukommelse, oppmerksomhet, resonnement, språk, konsentrasjon, planlegging, eksekutiv funksjon og praksis ved å bruke en 13-punkts AD Assessment Scale.
Den har en minimumsscore på 0 og en maksimal alvorlighetsgrad på 85, og en høyere score indikerer mer svekkelse.
En reduksjon i score mellom besøk indikerer en forbedring i kognitive funksjoner.
|
12 uker
|
|
Endringen mellom besøk i Clinical Dementia Rating scale sum of boxes (CDR-SB)
Tidsramme: 12 uker
|
CDR integrerer vurderinger fra 3 domener for kognisjon (minne, orientering, dømmekraft/problemløsning) og 3 funksjonsdomener (samfunnssaker, hjem/hobby, personlig pleie).
Etter omsorgsintervju og systematisk deltakerundersøkelse, tildeler vurdereren en poengsum som beskriver deltakerens nåværende prestasjonsnivå i hvert av disse livsfunksjonene.
"Sum of boxes"-scoringsmetoden (CDR-SB) summerer poengsummen for hvert av de 6 domenene og gir en verdi fra 0 til 18 med høyere poengsum som indikerer større svekkelse.
Positiv endring fra baseline indikerer større verdifall.
|
12 uker
|
|
Mellom-besøk endring kognitiv funksjon målt ved Montreal Cognitive Assessment (MoCA) skala
Tidsramme: 12 uker
|
MoCA-skala (minimumscore = 0, maksimumscore = 30) og en dikotomisert cut-off-score for normalitet på 26 eller over.
Høye skårer indikerer mindre kognitiv svikt enn lav skåre.
|
12 uker
|
|
Forandringen mellom besøkene i utøvende funksjon målt ved Trail Making Test (TMT)
Tidsramme: 12 uker
|
TMT er en tidsbestemt test og målet er å fullføre testen så nøyaktig og så raskt som mulig.
Rå score rapporteres i sekunder for å fullføre testen.
For del B er en gjennomsnittlig poengsum 75 sekunder og en mangelfull poengsum er større enn 273 sekunder.
|
12 uker
|
|
Endring mellom besøk i Lawton Instrumental Activities of Daily Living (IADL)-skalaen
Tidsramme: 12 uker
|
IADL-skalaen består av 8 elementer som gir informasjon om telefonbruk, tilberede mat, handle, gjøre daglige husarbeid, klesvask, bruke transport, administrere medisiner og administrere penger.
Poengsummen varierer fra 0 (avhengig) til 8 (uavhengig).
|
12 uker
|
|
Endring mellom besøk i Physical Self-Maintenance Scale (PSMS)
Tidsramme: 12 uker
|
PSMS inkluderer 6 elementer som tester følgende områder: toalettbruk, spising, påkledning, fysisk utseende, deabulering og bad.
PSMS varierer fra 1 til 30, med høyere score som indikerer VERRE funksjon.
|
12 uker
|
|
Endring i nevropsykiatriske symptomer mellom besøk, målt ved endring i nevropsykiatrisk inventar, kort spørreskjema (NPI-Q)
Tidsramme: 12 uker
|
NPI-Q måler belastningen av 12 nevropsykiatriske symptomer på demens: vrangforestillinger, hallusinasjoner, agitasjon/aggresjon, depresjon/dysfori, angst, oppstemthet/eufori, apati/likegyldighet, desinhibering, irritabilitet/labilitet, motoriske forstyrrelser, nattatferd og appetitt /spiser.
Symptomets alvorlighetsgrad er vurdert på en 3-punkts skala med høyere score som indikerer verre symptomer.
Minste poengsum vil være 0 og maksimal poengsum vil være 36.
|
12 uker
|
|
Mellom-endring i depressive symptomer, målt ved Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
Tidsramme: 12 uker
|
MADRS er en kliniker-vurdert skala designet for å måle alvorlighetsgraden av depresjon og oppdage endringer på grunn av antidepressiv behandling.
Skalaen består av 10 elementer, som hver scores fra 0 (element ikke til stede eller normalt) til 6 (alvorlig eller kontinuerlig tilstedeværelse av symptomene), for en total mulig poengsum på 60.
Høyere score representerer en mer alvorlig tilstand.
|
12 uker
|
|
Endring i gen- og proteinekspresjonsnivåer relatert til lysosomal og proteasomal funksjon
Tidsramme: 12 uker
|
Endringen mellom besøk i gen- og proteinekspresjonsnivåer relatert til lysosomal og proteasomal funksjon i fullblod, målt ved henholdsvis RNA-sekvensering (RNAseq) og proteomikk (LC-MS).
|
12 uker
|
|
Endring i nivåer av én karbonmetabolismemetabolitter
Tidsramme: 12 uker
|
Endringen mellom besøk i én karbonmetabolisme/metyleringsvei-metabolitter.
Målt ved HPLC-MS metabolomikk i fullblod og CSF.
|
12 uker
|
|
Endring i nivåer av monoaminnevrotransmittere i CSF
Tidsramme: 12 uker
|
Forskjellen mellom besøk i nivåer av monoaminnevrotransmittere i CSF.
|
12 uker
|
|
Endring i genomisk fordeling av DNA-metylering
Tidsramme: 12 uker
|
Forskjellen mellom besøk i genomisk fordeling av DNA-metylering, målt med Illumina Infinium MethylationEPIC Kit.
|
12 uker
|
|
Endring i nivåer av DNA-metylering
Tidsramme: 12 uker
|
Forskjellen mellom besøk i nivåer av DNA-metylering, målt av Illumina Infinium MethylationEPIC Kit.
|
12 uker
|
|
Endring i nivåer av histonacetylering
Tidsramme: 12 uker
|
Forskjellen mellom besøk i nivåer av histonpanacetylering og nivåer av stedsspesifikk histonacetylering i fullblod, målt ved immunblotting og kromatinimmunutfellingssekvensering (ChIPseq).
|
12 uker
|
|
Endring i genomisk fordeling av histonacetylering
Tidsramme: 12 uker
|
Forskjellen mellom besøk i genomisk fordeling av histonacetylering i fullblod, målt ved immunoblotting og kromatinimmunutfellingssekvensering (ChIPseq).
|
12 uker
|
|
Endring i sammensetning av tarmmikrobiom
Tidsramme: 12 uker
|
Forskjellen mellom besøk i tarmmikrobiomsammensetning, vurdert ved metagenomikk i fekale prøver.
|
12 uker
|
|
Endring i fekal metabolomikk
Tidsramme: 12 uker
|
Forskjellen mellom besøk i fekal metabolomikk, inkludert fettsyreprofilering
|
12 uker
|
|
Endring i nivåer av inflammatoriske cytokiner i serum og CSF
Tidsramme: 12 uker
|
Forskjellen mellom besøk i nivåer av inflammatoriske cytokiner i serum og CSF, målt ved hjelp av ELISA-metoden.
|
12 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hjernesykdommer
- Sykdommer i sentralnervesystemet
- Sykdommer i nervesystemet
- Psykiske lidelser
- Nevrokognitive lidelser
- Tauopatier
- Nevrodegenerative sykdommer
- Alzheimers sykdom
- Demens
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Antimetabolitter
- Mikronæringsstoffer
- Vitamin B kompleks
- Vitaminer
- Vasodilaterende midler
- Hypolipidemiske midler
- Lipidregulerende midler
- nikotinamid-beta-ribosid
Andre studie-ID-numre
- 428878
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .