N-DOSE AD : un essai d'optimisation de la dose de nicotinamide riboside dans la maladie d'Alzheimer
L'objectif de cet essai randomisé en double aveugle contre placebo est de déterminer la dose optimale de nicotinamide riboside (NR) chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer (MA).
Les principales questions auxquelles l'essai N-DOSE AD vise à répondre sont les suivantes :
Quelle dose de nicotinamide riboside (NR) est nécessaire pour obtenir une augmentation cérébrale maximale du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), mesurée par spectroscopie de résonance magnétique 31P (MRS) ou métabolomique du liquide céphalo-rachidien (LCR) ?
Quelle dose de nicotinamide riboside (NR) est nécessaire pour obtenir une altération maximale des schémas métaboliques cérébraux, mesurés par tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (FDG-PET) ?
Quelle dose de nicotinamide riboside (NR) aura un effet optimal en l'absence de toxicité inacceptable ?
Les participants seront invités à participer à :
Examens cliniques
Évaluations cognitives
Ponction lombaire
Imagerie par résonance magnétique - tomographie par émission de positrons (IRM-PET)
Échantillonnage biologique
Ils recevront un placebo, 1000 mg de NR ou des doses croissantes de NR (1000 mg - 2000 mg - 3000 mg) sur 12 semaines.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
N-DOSE AD est un essai randomisé en double aveugle contre placebo visant à déterminer la dose biologique optimale (OBD) de nicotinamide riboside (NR), chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer (MA).
Les personnes atteintes de MA (n = 80) seront recrutées à partir de novembre 2022. Les participants seront randomisés 1: 1: 2 dans le groupe placebo (n = 20) ou NR 1000 mg par jour (n = 20) pendant 12 semaines ou dans un groupe à dose croissante où NR 1000 mg par jour sera administré semaine 1-4, NR 2000 mg par jour semaine 5-8 et NR 3000 mg par jour semaine 9-12 (n = 40). Les participants et les enquêteurs seront en aveugle.
Objectif principal:
Déterminer la dose biologique optimale (OBD) pour la NR, définie comme la dose nécessaire pour obtenir : une augmentation maximale de la NAD cérébrale (mesurée par 31P-MRS ou métabolomique du LCR), ou une altération maximale de l'expression (mesurée par FDG-PET), ou une proportion maximale des répondeurs MRS, en l'absence de toxicité inacceptable.
Objectifs secondaires :
- Déterminer l'innocuité et la tolérabilité des doses de NR 2000 mg et 3000 mg par jour dans la MA, mesurées par la fréquence et la gravité des événements indésirables.
- Déterminer si NR améliore le dysfonctionnement cognitif dans la MA et déterminer la dose-réponse de cet effet.
- Déterminer si NR améliore le dysfonctionnement cognitif dans la MA et déterminer la dose-réponse de cet effet.
Objectifs expérimentaux :
- Déterminer si la thérapie NR améliore la protéostase, en régulant à la hausse l'expression des voies lysosomales et protéasomiques, et si cet effet est dose-dépendant.
- Déterminer les effets dose-sensibles de NR sur l'expression des gènes et des protéines dans la MA.
- Déterminer si la thérapie NR diminue les marqueurs inflammatoires d'une manière dose-sensible.
- Déterminer si la thérapie NR influence l'état d'acétylation des histones dans la MA d'une manière dose-sensible.
Déterminer si la thérapie NR, à l'une des doses testées, affecte le métabolisme de la méthylation. Plus précisément, si la thérapie NR, à l'une des doses testées, entraîne une diminution de la disponibilité des substrats de méthylation et, par conséquent, l'un des éléments suivants :
- Diminution de la disponibilité des donneurs de méthyle, par ex. S-adénosyl méthionine (SAM).
- Diminution de la méthylation de l'ADN (globalement ou sur des sites spécifiques).
- Diminution de la synthèse des neurotransmetteurs comme la dopamine et la sérotonine.
- Folate aberrant et métabolisme à un carbone
- Explorez la relation entre la thérapie NR et le microbiome intestinal dans la MA, et si cet effet est dose-sensible.
Procédures:
Tous les participants assisteront à des visites d'étude à la ligne de base, la semaine 4, la semaine 8 et la semaine 12. Les visites d'étude comprendront les éléments suivants :
Évaluation par le médecin et l'infirmière participant à l'étude, y compris l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer-sous-échelle cognitive (ADAS-Cog), l'évaluation clinique de la démence (CDR), le test d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA), le test de création de sentiers (TMT), The Lawton L'échelle des activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL), l'échelle d'auto-entretien physique (PSMS), l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS), le questionnaire d'inventaire neuropsychiatrique (NPI-Q)
Une spectroscopie par résonance magnétique 31P (MRS), une spectroscopie par résonance magnétique 1H (MRS) et une tomographie par émission de positrons au fluorodésoxyglucose (FDG-PET).
Examen physique et mesure des signes vitaux. Tests sanguins de routine. Prélèvement d'échantillons d'urine. Collecte d'échantillons fécaux au départ et à la semaine 12. Le prélèvement de liquide céphalo-rachidien (LCR) sera effectué au départ et à la semaine 12.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Vestland
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Bergen, Vestland, Norvège, 5021
- Haukeland University Hospital
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Bergen, Vestland, Norvège, 5009
- Haraldsplass Deaconess Hospital
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
La condition suivante doit s'appliquer au patient potentiel lors de la sélection avant de recevoir l'agent de l'étude :
- Diagnostic de la maladie d'Alzheimer probable (MA) selon les critères cliniques de base mis à jour dans les directives du National Institute on Aging (NIA) et de l'Alzheimer's Association.
- Preuve de biomarqueur compatible avec le changement neuropathologique de la MA, défini par les marqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR).
- Diagnostiqué avec AD dans les deux ans suivant l'inscription.
- Évaluation clinique de la démence (CDR) 0,5-1 (inclus) à l'inscription.
- Être âgé de 50 à 85 ans (inclus) au moment de l'inscription.
- Un partenaire d'étude (c'est-à-dire un membre de la famille ou un ami) capable de fournir des données d'étude et d'aider le participant à l'administration du médicament à l'étude, c'est-à-dire un contact ≥ 3 fois par semaine.
- Capacité à fournir un consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude définie comme un score d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA) ≥ 16 ou un score d'évaluation de l'état mental mini (MMSE) ≥ 20. Le MMSE ou le MoCA doit avoir été effectué dans les 6 mois précédant la ligne de base. En cas de doute sur la capacité des participants à donner un consentement éclairé, nous demanderons une évaluation indépendante par un clinicien consultant qui n'est pas associé à l'étude N-DOSE AD.
- Les inhibiteurs de la cholinestérase et la mémantine peuvent être utilisés s'ils sont stables pendant 8 semaines avant la visite de référence.
- Capable de subir une ponction lombaire.
- Capable de subir une imagerie par résonance magnétique (IRM)
Critère d'exclusion:
Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :
- Diagnostic de démence autre que la maladie d'Alzheimer probable.
- Comorbidité qui empêche la participation à l'étude ou l'interprétation des données.
- Tout trouble psychiatrique qui interférerait avec la conformité à l'étude.
- Toute maladie somatique grave qui interférerait avec la conformité et la participation à l'étude.
- Utilisation d'une supplémentation en vitamine B3 à forte dose dans les 30 jours suivant l'inscription.
- Trouble métabolique, néoplasique ou autre trouble débilitant physique ou mental lors de la visite de référence.
- Traitement actuel avec les thérapies anticoagulantes orales
- Les implants qui empêchent les examens IRM, par ex. DBS, stimulateur cardiaque
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur placebo: Placebo
Placebo, pas d'ingrédients actifs.
Administré sous forme de gélule deux fois par jour pendant toute la durée de l'essai (12 semaines).
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Capsules placebo administrées deux fois par jour pendant un total de 12 semaines.
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Expérimental: Complément alimentaire : groupe NR 1000 mg
Nicotinamide Riboside (NR) 1000 mg au total par jour.
Administré sous forme de gélule à des doses de 500 mg deux fois par jour pendant la durée de l'essai (12 semaines).
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Supplémentation en nicotinamide riboside 1000 mg par jour au total
Autres noms:
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Expérimental: Complément alimentaire : groupe d'escalade de dose de NR
Groupe d'escalade de dose de nicotinamide riboside (NR) : 1000 mg de NR par jour à des doses de 500 mg deux fois par jour (semaine 1 - semaine 4), 2000 mg de NR par jour à des doses de 1000 mg deux fois par jour (semaine 5 à semaine 8), 3000 mg de NR par jour à des doses de 1500 mg deux fois par jour (semaine 9 - semaine 12).
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Supplémentation en nicotinamide riboside jusqu'à 3000 mg par jour au total
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Niveaux NAD cérébraux mesurés par 31P-MR
Délai: 12 semaines pour l'analyse primaire. 4, 8 et 12 semaines pour l'analyse secondaire.
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Changement dans le rapport cérébral NAD / ATP-α mesuré par 31 spectroscopie de résonance magnétique au phosphore (31P-MR) dans le cerveau postérieur (englobant l'occipital, les parties pariétooccipitales et postérieures du cortex temporel).
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12 semaines pour l'analyse primaire. 4, 8 et 12 semaines pour l'analyse secondaire.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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CSF NAD ou autre métabolite du métabolome NAD, mesuré par LC-MS
Délai: 12 semaines
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Changement dans les niveaux de liquide céphalorachidien (CSF) de NAD ou d'autres métabolites du métabolome NAD *, mesuré par LC-MS.
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12 semaines
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Fréquence et gravité des événements indésirables
Délai: 12 semaines
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La différence entre les visites dans l'incidence des événements indésirables (EI) légers/modérés/graves associés au traitement
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12 semaines
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Détermination du changement entre les visites dans la sous-échelle cognitive de l'échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer (ADAS-Cog 13)
Délai: 12 semaines
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L'ADAS-Cog 13 est un instrument psychométrique qui évalue la mémoire, l'attention, le raisonnement, le langage, la concentration, la planification, la fonction exécutive et la pratique à l'aide d'une échelle d'évaluation AD en 13 points.
Il a un score minimum de 0 et un score de gravité maximum de 85, et un score plus élevé indique plus de déficience.
Une réduction des scores entre les visites indique une amélioration des fonctions cognitives.
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12 semaines
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Le changement entre les visites dans la somme des cases de l'échelle d'évaluation de la démence clinique (CDR-SB)
Délai: 12 semaines
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Le CDR intègre des évaluations de 3 domaines de la cognition (mémoire, orientation, jugement/résolution de problèmes) et 3 domaines de la fonction (affaires communautaires, maison/loisirs, soins personnels).
À la suite d'un entretien avec le soignant et d'un examen systématique des participants, l'évaluateur attribue un score décrivant le niveau de performance actuel du participant dans chacun de ces domaines de fonctionnement de la vie.
La méthodologie de notation "Sum of boxes" (CDR-SB) additionne le score pour chacun des 6 domaines et fournit une valeur allant de 0 à 18, les scores les plus élevés indiquant une plus grande déficience.
Un changement positif par rapport à la ligne de base indique une plus grande déficience.
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12 semaines
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Modification de la fonction cognitive entre les visites mesurée par l'échelle d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA)
Délai: 12 semaines
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Échelle MoCA (score minimum = 0, score maximum = 30) et un score seuil dichotomisé pour la normalité de 26 ou plus.
Des scores élevés indiquent moins de troubles cognitifs que des scores faibles.
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12 semaines
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Le changement entre les visites dans le fonctionnement exécutif mesuré par le Trail Making Test (TMT)
Délai: 12 semaines
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Le TMT est un test chronométré et l'objectif est de terminer le test aussi précisément et aussi rapidement que possible.
Les scores bruts sont rapportés en quelques secondes pour terminer le test.
Pour la partie B, un score moyen est de 75 secondes et un score insuffisant est supérieur à 273 secondes.
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12 semaines
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Changement entre les visites dans l'échelle des activités instrumentales de la vie quotidienne (IADL) de Lawton
Délai: 12 semaines
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L'échelle IADL se compose de 8 items fournissant des informations sur l'utilisation du téléphone, la préparation de la nourriture, les courses, les tâches ménagères quotidiennes, la lessive, l'utilisation des transports, la gestion des médicaments et la gestion de l'argent.
Les scores vont de 0 (dépendant) à 8 (indépendant).
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12 semaines
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Modification entre les visites de l'échelle d'auto-entretien physique (PSMS)
Délai: 12 semaines
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Le PSMS comprend 6 items testant les domaines suivants : utilisation des toilettes, alimentation, habillement, apparence physique, déambulation et bain.
Le PSMS varie de 1 à 30, les scores les plus élevés indiquant un fonctionnement PIRE.
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12 semaines
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Changement entre les visites des symptômes neuropsychiatriques, mesuré par le formulaire de questionnaire abrégé sur le changement dans l'inventaire neuropsychiatrique (NPI-Q)
Délai: 12 semaines
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Le NPI-Q mesure le fardeau de 12 symptômes neuropsychiatriques de la démence : délires, hallucinations, agitation/agressivité, dépression/dysphorie, anxiété, exaltation/euphorie, apathie/indifférence, désinhibition, irritabilité/labilité, troubles moteurs, comportements nocturnes et appétit /alimentaire.
La gravité des symptômes est évaluée sur une échelle de 3 points, les scores les plus élevés indiquant des symptômes plus graves.
Le score minimum serait de 0 et le score maximum serait de 36.
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12 semaines
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Changement entre les symptômes dépressifs, mesuré par l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS)
Délai: 12 semaines
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MADRS est une échelle évaluée par un clinicien conçue pour mesurer la gravité de la dépression et détecter les changements dus au traitement antidépresseur.
L'échelle est composée de 10 items, chacun étant noté de 0 (item non présent ou normal) à 6 (présence sévère ou continue des symptômes), pour un score total possible de 60.
Des scores plus élevés représentent une condition plus grave.
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12 semaines
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Modification des niveaux d'expression des gènes et des protéines liés à la fonction lysosomale et protéasomique
Délai: 12 semaines
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Le changement entre les visites des niveaux d'expression génique et protéique lié à la fonction lysosomale et protéasomique dans le sang total, mesuré par séquençage d'ARN (RNAseq) et protéomique (LC-MS), respectivement.
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12 semaines
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Modification des niveaux d'un métabolite du métabolisme du carbone
Délai: 12 semaines
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Le changement entre les visites d'un métabolite du métabolisme du carbone/de la voie de méthylation.
Mesuré par métabolomique HPLC-MS dans le sang total et le LCR.
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12 semaines
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Modification des taux de neurotransmetteurs monoamines dans le LCR
Délai: 12 semaines
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La différence entre les visites dans les niveaux de neurotransmetteurs monoamines dans le LCR.
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12 semaines
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Modification de la distribution génomique de la méthylation de l'ADN
Délai: 12 semaines
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La différence entre les visites dans la distribution génomique de la méthylation de l'ADN, mesurée par le kit Illumina Infinium MethylationEPIC.
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12 semaines
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Modification des niveaux de méthylation de l'ADN
Délai: 12 semaines
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La différence entre les visites dans les niveaux de méthylation de l'ADN, mesurée par le kit Illumina Infinium MethylationEPIC.
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12 semaines
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Modification des niveaux d'acétylation des histones
Délai: 12 semaines
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La différence entre les visites dans les niveaux de panacétylation des histones et les niveaux d'acétylation des histones spécifiques au site dans le sang total, mesurée par immunotransfert et séquençage par immunoprécipitation de la chromatine (ChIPseq).
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12 semaines
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Modification de la distribution génomique de l'acétylation des histones
Délai: 12 semaines
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La différence entre les visites dans la distribution génomique de l'acétylation des histones dans le sang total, mesurée par immunotransfert et séquençage d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIPseq).
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12 semaines
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Modification de la composition du microbiome intestinal
Délai: 12 semaines
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La différence entre les visites dans la composition du microbiome intestinal, évaluée par métagénomique dans des échantillons fécaux.
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12 semaines
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Modification de la métabolomique fécale
Délai: 12 semaines
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La différence entre les visites dans la métabolomique fécale, y compris le profilage des acides gras
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12 semaines
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Modification des taux de cytokines inflammatoires dans le sérum et le LCR
Délai: 12 semaines
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La différence entre les visites des niveaux de cytokines inflammatoires dans le sérum et le LCR, mesurée à l'aide de la méthode ELISA.
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12 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Les troubles mentaux
- Troubles neurocognitifs
- Tauopathies
- Maladies neurodégénératives
- Maladie d'Alzheimer
- Démence
- Effets physiologiques des drogues
- Mécanismes moléculaires d'action pharmacologique
- Antimétabolites
- Micronutriments
- Complexe de vitamines B
- Vitamines
- Agents vasodilatateurs
- Agents hypolipidémiques
- Agents régulateurs lipidiques
- nicotinamide-bêta-riboside
Autres numéros d'identification d'étude
- 428878
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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