N-DOSE AD: un ensayo de optimización de dosis de ribósido de nicotinamida en la enfermedad de Alzheimer
El objetivo de este ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo es determinar la dosis óptima de ribósido de nicotinamida (NR) en personas con enfermedad de Alzheimer (EA).
Las principales preguntas que pretende responder el ensayo N-DOSE AD son:
¿Qué dosis de nicotinamida ribósido (NR) se requiere para lograr el aumento máximo de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) cerebral, medido por espectroscopía de resonancia magnética (MRS) 31P o metabolómica del líquido cefalorraquídeo (LCR)?
¿Qué dosis de ribósido de nicotinamida (NR) se requiere para lograr la máxima alteración en los patrones de metabolismo cerebral, medidos por tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET)?
¿Qué dosis de ribósido de nicotinamida (NR) tendrá un efecto óptimo en ausencia de toxicidad inaceptable?
Se pedirá a los participantes que participen en:
Exámenes clínicos
Evaluaciones cognitivas
Punción lumbar
Imágenes por resonancia magnética: tomografía por emisión de positrones (MRI-PET)
Biomuestreo
Se les administrará un placebo, 1000 mg de NR o dosis crecientes de NR (1000 mg - 2000 mg - 3000 mg) durante 12 semanas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
N-DOSE AD es un ensayo aleatorizado doble ciego controlado con placebo que tiene como objetivo determinar la dosis biológica óptima (OBD) de nicotinamida ribósido (NR), en personas con enfermedad de Alzheimer (EA).
Las personas con EA (n = 80) serán reclutadas a partir de noviembre de 2022. Los participantes serán aleatorizados 1:1:2 al grupo de placebo (n = 20) o NR 1000 mg diarios (n = 20) durante 12 semanas o a un grupo de aumento de dosis en el que se administrarán NR 1000 mg diarios de la semana 1 a la 4, NR 2000mg diarios semana 5-8 y NR 3000mg diarios semana 9-12 (n =40). Tanto los participantes como los investigadores estarán cegados.
Objetivo primario:
Determinar la Dosis Biológica Óptima (OBD) para NR, definida como la dosis requerida para lograr: aumento máximo de NAD cerebral (medido por 31P-MRS o metabolómica del LCR), o alteración de la expresión máxima (medida por FDG-PET), o proporción máxima de respondedores MRS, en ausencia de toxicidad inaceptable.
Objetivos secundarios:
- Determinar la seguridad y tolerabilidad de dosis de NR de 2000 mg y 3000 mg diarios en DA, medida por la frecuencia y severidad de los eventos adversos.
- Determinar si la NR mejora la disfunción cognitiva en la EA y determinar la dosis-respuesta de este efecto.
- Determinar si la NR mejora la disfunción cognitiva en la EA y determinar la dosis-respuesta de este efecto.
Objetivos experimentales:
- Determinar si la terapia con NR mejora la proteostasis al aumentar la expresión de las vías lisosomales y proteasómicas, y si este efecto depende de la dosis.
- Determinar los efectos de respuesta a la dosis de NR en la expresión génica y proteica en la EA.
- Determinar si la terapia con NR disminuye los marcadores inflamatorios de manera sensible a la dosis.
- Determinar si la terapia con NR influye en el estado de acetilación de histonas en la EA de manera que responda a la dosis.
Determinar si la terapia con NR, en cualquiera de las dosis probadas, afecta el metabolismo de la metilación. Específicamente, si la terapia NR, en cualquiera de las dosis probadas, conduce a una menor disponibilidad de sustratos de metilación y, como resultado, cualquiera de los siguientes:
- Disminución de la disponibilidad de donantes de metilo, p. S-adenosil metionina (SAM).
- Disminución de la metilación del ADN (globalmente o en sitios específicos).
- Disminución de la síntesis de neurotransmisores como la dopamina y la serotonina.
- Folato aberrante y metabolismo de un carbono
- Explorar la relación entre la terapia NR y el microbioma intestinal en la EA, y si este efecto responde a la dosis.
Procedimientos:
Todos los participantes asistirán a las visitas de estudio en el inicio, la semana 4, la semana 8 y la semana 12. Las visitas de estudio consistirán en lo siguiente:
Evaluación por parte del médico y la enfermera del estudio que participan en el estudio, incluida la Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer-Subescala cognitiva (ADAS-Cog), la Calificación de demencia clínica (CDR), la Prueba de evaluación cognitiva de Montreal (MoCA), la Prueba de creación de senderos (TMT), The Lawton Escala de actividades instrumentales de la vida diaria (IADL), Escala de automantenimiento físico (PSMS), Escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), Cuestionario de inventario neuropsiquiátrico (NPI-Q)
Una espectroscopia de resonancia magnética (MRS) de 31P, una espectroscopia de resonancia magnética (MRS) de 1H y una tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (PET-FDG).
Examen físico y medición de signos vitales. Exámenes de sangre de rutina. Recogida de muestras de orina. Recolección de muestras fecales al inicio y en la semana 12. La recolección de líquido cefalorraquídeo (LCR) se realizará al inicio y en la semana 12.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Vestland
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Bergen, Vestland, Noruega, 5021
- Haukeland University Hospital
-
Bergen, Vestland, Noruega, 5009
- Haraldsplass Deaconess Hospital
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
La siguiente condición debe aplicarse al posible paciente en la selección antes de recibir el agente del estudio:
- Diagnóstico de probable enfermedad de Alzheimer (EA) según los criterios clínicos básicos actualizados en las guías del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) y la Asociación de Alzheimer.
- Evidencia de biomarcadores compatible con cambios neuropatológicos de EA, definidos por marcadores de líquido cefalorraquídeo (LCR).
- Diagnosticado con AD dentro de los dos años posteriores a la inscripción.
- Calificación de demencia clínica (CDR) 0.5-1 (inclusive) en el momento de la inscripción.
- Edad de 50 a 85 años (inclusive) al momento de la inscripción.
- Un compañero de estudio (es decir, un miembro de la familia o un amigo) capaz de proporcionar datos del estudio y ayudar al participante en la administración del fármaco del estudio, es decir, contacto ≥ 3 veces por semana.
- Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio definida como puntuación de Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) ≥ 16 o puntuación de Evaluación del Estado Mini Mental (MMSE) ≥ 20. MMSE o MoCA deben haberse realizado dentro de los 6 meses anteriores a la línea de base. Si existe alguna duda con respecto a la capacidad de los participantes para dar su consentimiento informado, solicitaremos una evaluación independiente por parte de un médico consultor que no esté asociado con el estudio N-DOSE AD.
- Se pueden usar inhibidores de la colinesterasa y memantina si se mantienen estables durante 8 semanas antes de la visita inicial.
- Posibilidad de punción lumbar.
- Capaz de someterse a imágenes de resonancia magnética (IRM)
Criterio de exclusión:
Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:
- Diagnóstico de demencia distinta de la probable EA.
- Comorbilidad que impide la participación en el estudio o la interpretación de datos.
- Cualquier trastorno psiquiátrico que pudiera interferir con el cumplimiento del estudio.
- Cualquier enfermedad somática grave que pudiera interferir con el cumplimiento y la participación en el estudio.
- Uso de suplementos de vitamina B3 en dosis altas dentro de los 30 días posteriores a la inscripción.
- Trastorno metabólico, neoplásico u otro trastorno debilitante físico o mental en la visita inicial.
- Tratamiento actual con terapias anticoagulantes orales
- Implantes que impiden los exámenes de resonancia magnética, p. DBS, marcapasos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
Placebo, sin principios activos.
Administrado en forma de cápsula dos veces al día durante la duración del ensayo (12 semanas).
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Cápsulas de placebo administradas dos veces al día durante un total de 12 semanas.
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Experimental: Suplemento dietético: grupo NR 1000 mg
Ribósido de nicotinamida (NR) 1000 mg diarios totales.
Administrado en forma de cápsula en dosis de 500 mg dos veces al día durante la duración del ensayo (12 semanas).
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Suplemento de nicotinamida ribósido 1000 mg diarios en total
Otros nombres:
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Experimental: Suplemento dietético: grupo de escalada de dosis NR
Grupo de escalada de dosis de nicotinamida ribósido (NR): 1000 mg NR diarios en dosis de 500 mg dos veces al día (semana 1 - semana 4), 2000 mg NR diarios en dosis de 1000 mg dos veces al día (semana 5 - semana 8), 3000 mg NR diarios en dosis de 1500 mg dos veces al día (semana 9 - semana 12).
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Suplementos de nicotinamida ribósido hasta 3000 mg diarios en total
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Niveles cerebrales de NAD medidos por 31p-MRS
Periodo de tiempo: 12 semanas para el análisis primario. 4, 8 y 12 semanas para el análisis secundario.
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Cambio en la relación NAD/ATP-α cerebral medida por 31 espectroscopía de resonancia magnética fósforo (31p-MRS) en el cerebro posterior (que abarca las partes occipitales, parietocipitales y posteriores de la corteza temporal).
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12 semanas para el análisis primario. 4, 8 y 12 semanas para el análisis secundario.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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CSF NAD u otro metabolito del metaboloma NAD, medido por LC-MS
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Cambio en los niveles de líquido cefalorraquídeo (LCR) de NAD u otros metabolitos del metaboloma NAD*, medido por LC-MS.
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12 semanas
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Frecuencia y gravedad de los eventos adversos
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La diferencia entre visitas en la incidencia de eventos adversos (EA) leves/moderados/graves asociados al tratamiento
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12 semanas
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Determinación del cambio entre visitas en la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva (ADAS-Cog 13)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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El ADAS-Cog 13 es un instrumento psicométrico que evalúa la memoria, la atención, el razonamiento, el lenguaje, la concentración, la planificación, la función ejecutiva y la praxis mediante una escala de evaluación AD de 13 puntos.
Tiene una puntuación mínima de 0 y una puntuación máxima de gravedad de 85, y una puntuación más alta indica más deterioro.
Una reducción en las puntuaciones entre visitas indica una mejora en las funciones cognitivas.
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12 semanas
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El cambio entre visitas en la suma de casillas de la escala Clinical Dementia Rating (CDR-SB)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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El CDR integra evaluaciones de 3 dominios de cognición (memoria, orientación, juicio/resolución de problemas) y 3 dominios de función (asuntos comunitarios, hogar/pasatiempos, cuidado personal).
Después de la entrevista con el cuidador y el examen sistemático de los participantes, el evaluador asigna una puntuación que describe el nivel de desempeño actual del participante en cada uno de estos dominios del funcionamiento de la vida.
La metodología de puntuación de "suma de cajas" (CDR-SB) suma la puntuación de cada uno de los 6 dominios y proporciona un valor que va de 0 a 18, donde las puntuaciones más altas indican un mayor deterioro.
Un cambio positivo desde el inicio indica un mayor deterioro.
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12 semanas
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Función cognitiva de cambio entre visitas medida por la escala de Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Escala MoCA (puntuación mínima = 0, puntuación máxima = 30) y una puntuación de corte dicotómica para la normalidad de 26 o más.
Las puntuaciones altas indican menos deterioro cognitivo que las puntuaciones bajas.
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12 semanas
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El cambio entre visitas en el funcionamiento ejecutivo medido por el Trail Making Test (TMT)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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El TMT es una prueba cronometrada y el objetivo es completar la prueba con la mayor precisión y rapidez posible.
Los puntajes brutos se informan en segundos para completar la prueba.
Para la Parte B, un puntaje promedio es de 75 segundos y un puntaje deficiente es mayor a 273 segundos.
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12 semanas
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Cambio entre visitas en la escala de actividades instrumentales de la vida diaria (IADL) de Lawton
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La escala IADL consta de 8 ítems que brindan información sobre el uso del teléfono, la preparación de alimentos, la compra, la realización de las tareas domésticas diarias, el lavado de la ropa, el uso del transporte, el manejo de medicamentos y el manejo del dinero.
Las puntuaciones van de 0 (dependiente) a 8 (independiente).
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12 semanas
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Cambio entre visitas en la Escala de Automantenimiento Físico (PSMS)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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El PSMS incluye 6 ítems, evaluando las siguientes áreas: uso del baño, comer, vestirse, apariencia física, deambulación y baño.
El PSMS varía de 1 a 30, y las puntuaciones más altas indican un funcionamiento PEOR.
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12 semanas
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Cambio entre visitas en los síntomas neuropsiquiátricos, medido por el formulario de cuestionario breve Change in Neuropsychiatric Inventory (NPI-Q)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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El NPI-Q mide la carga de 12 síntomas neuropsiquiátricos de demencia: delirios, alucinaciones, agitación/agresión, depresión/disforia, ansiedad, júbilo/euforia, apatía/indiferencia, desinhibición, irritabilidad/labilidad, alteración motora, conductas nocturnas y apetito. /comiendo.
La gravedad de los síntomas se clasifica en una escala de 3 puntos, donde las puntuaciones más altas indican peores síntomas.
La puntuación mínima sería 0 y la puntuación máxima sería 36.
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12 semanas
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Entre cambios en los síntomas depresivos, medidos por la escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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MADRS es una escala calificada por médicos diseñada para medir la gravedad de la depresión y detecta cambios debido al tratamiento antidepresivo.
La escala consta de 10 ítems, cada uno de los cuales se puntúa de 0 (ítem no presente o normal) a 6 (presencia grave o continua de los síntomas), para una puntuación total posible de 60.
Las puntuaciones más altas representan una condición más severa.
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12 semanas
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Cambio en los niveles de expresión de genes y proteínas relacionados con la función lisosomal y proteasomal
Periodo de tiempo: 12 semanas
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El cambio entre visitas en los niveles de expresión de genes y proteínas relacionados con la función lisosomal y proteasomal en sangre completa, medidos por secuenciación de ARN (RNAseq) y proteómica (LC-MS), respectivamente.
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12 semanas
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Cambio en los niveles de metabolitos del metabolismo de un carbono
Periodo de tiempo: 12 semanas
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El cambio entre visitas en un metabolismo de carbono/metabolitos de la ruta de metilación.
Medido por metabolómica HPLC-MS en sangre total y LCR.
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12 semanas
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Cambio en los niveles de neurotransmisores de monoamina en LCR
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La diferencia entre visitas en los niveles de neurotransmisores de monoamina en LCR.
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12 semanas
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Cambio en la distribución genómica de la metilación del ADN.
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La diferencia entre visitas en la distribución genómica de la metilación del ADN, medida con el kit Illumina Infinium MethylationEPIC.
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12 semanas
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Cambio en los niveles de metilación del ADN
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La diferencia entre visitas en los niveles de metilación del ADN, medida con el kit Illumina Infinium MethylationEPIC.
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12 semanas
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Cambio en los niveles de acetilación de histonas
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La diferencia entre visitas en los niveles de panacetilación de histonas y los niveles de acetilación de histonas específicas del sitio en sangre completa, medidos mediante inmunotransferencia y secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIPseq).
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12 semanas
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Cambio en la distribución genómica de la acetilación de histonas
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La diferencia entre visitas en la distribución genómica de la acetilación de histonas en sangre completa, medida mediante inmunotransferencia y secuenciación de inmunoprecipitación de cromatina (ChIPseq).
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12 semanas
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Cambio en la composición del microbioma intestinal
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La diferencia entre visitas en la composición del microbioma intestinal, evaluada por metagenómica en muestras fecales.
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12 semanas
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Cambio en la metabolómica fecal
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La diferencia entre visitas en la metabolómica fecal, incluido el perfil de ácidos grasos
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12 semanas
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Cambio en los niveles de citocinas inflamatorias en suero y LCR
Periodo de tiempo: 12 semanas
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La diferencia entre visitas en los niveles de citocinas inflamatorias en suero y LCR, medida mediante el método ELISA.
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Kristoffer Haugarvoll, MD, PhD, Haukeland University Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Desordenes mentales
- Trastornos neurocognitivos
- Tauopatías
- Enfermedades neurodegenerativas
- Enfermedad de Alzheimer
- Demencia
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica.
- Antimetabolitos
- Micronutrientes
- Complejo de vitamina B
- Vitaminas
- Agentes vasodilatadores
- Agentes hipolipemiantes
- Agentes reguladores de lípidos
- nicotinamida-beta-ribósido
Otros números de identificación del estudio
- 428878
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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