虚血性脳卒中の病因における血栓塞栓症の起源と役割 (TORPIS)

脳卒中は依然として世界中の成人の死因の第 2 位であり、依存症の最も一般的な原因です。 脳卒中の大部分 (80%) は脳虚血によるもので、くも膜下出血 (5%) または脳内出血 (15%) によるものは少数です。

一部の脳卒中分類システムは、急性脳卒中治療における組織 10172 の試行 (TOAST)、原因分類システム (CCS)、アテローム性動脈硬化症小血管疾患心臓源その他の原因解剖 (ASCOD) 分類など、推定メカニズムに基づいています。 これらのシステムは、個々の患者を心塞栓症、アテローム血栓塞栓症、ラクナ (脳穿孔細動脈の内因性疾患による)、その他、または脳卒中の不確実な原因に割り当てます。 しかし、かなりの割合の患者 (最大 25%) は、いくつかの潜在的な重複原因があるか、調査が不完全であるか、原因が特定されていない「潜在性」であるため、「未確定」のカテゴリーにとどまっています。

潜在性脳卒中:

原因不明の脳卒中は、主に皮質で複数の血管領域に影響を与える明確な塞栓源を持つ患者に典型的に見られる脳梗塞のパターンによって裏付けられた塞栓起源を持っている可能性があります。 システマティック レビューでは、虚血性脳卒中の 6 人に 1 人が原因不明 (～17%、範囲 9 ～ 25%) であり、最初の虚血性脳卒中患者 2555 人のオックスフォード血管研究では、3 人に 1 人が原因不明でした。 残念ながら、これらの患者は虚血性脳卒中を再発するリスクが高く (5 年で約 25%)、脳卒中の既知の原因を持つ患者と同等であり、原因不明の脳卒中をよりよく理解し、治療する必要があることを示しています。 2 つの大規模な無作為対照試験では、潜在性皮質脳卒中患者の脳卒中再発を予防するための直接経口抗凝固療法とアスピリンを比較し、これらの脳卒中の多くが原因不明の心塞栓源 (特に発作性心房細動) によるものであるという仮説を検証しました。 しかし、抗凝固療法は再発性脳卒中の予防においてアスピリンよりも優れているわけではなく、出血のリスクが高くなりました。 したがって、原因不明の脳卒中患者における最適な予防戦略は、さらなる調査の余地があり、より適切な患者の層別化が必要になる可能性があります (つまり、 潜在的な血栓塞栓症の患者を選択し、その病因を理解します。

ラクナ脳卒中:

原因不明の脳卒中の原因と管理に関して不確実性が存在するだけでなく、別の一般的で重要な脳卒中のサブタイプであるラクナ脳卒中の病因と最善の管理についてもよくわかっていません。 ラクナ脳卒中は、すべての虚血性脳卒中の 25% を占め、65 歳以上の患者のほとんどの出血性脳卒中を占めていますが、その病態生理学の理解は限られています。 疫学的研究は、塞栓がラクナ虚血性脳卒中にはまれであることを示しています。 塞栓がレンチクロストリエート動脈に侵入することは物理的に可能ですが、実験室での研究では、これはまれであることが示唆されています。 大脳基底核のいくつかのより大きなラクナ梗塞は、レンズ線条体動脈のアテローム性閉塞または中大脳動脈からレンズ線条体動脈に入る塞栓が原因である可能性があります。 しかし、塞栓源が積極的に求められた少数の研究では、ラクナ脳卒中と塞栓源を有する患者の割合はわずか11%でした。 原因不明の脳卒中の定義では、ラクナ (小さな皮質下) 梗塞を示す脳画像を有する患者を除外することがありますが、これはラクナ脳卒中の推定される非塞栓性原因によって塞栓源が見逃される可能性があることを意味します。 心塞栓性脳卒中の管理は、アテローム血栓塞栓性脳卒中の管理とはまったく異なり、固有の小血管疾患には代替の管理戦略が必要であると考えられるため、多くの患者の虚血性脳卒中の実際の根本的な原因を特定する緊急の満たされていない臨床的ニーズがあります。

脳卒中の病因と治療の決定:

虚血性脳卒中の根底にあるメカニズムは、心臓塞栓症（開存卵円孔を横切る深部静脈血栓症などの逆説的塞栓症を含む）、動脈間動脈アテローム血栓塞栓症、急性重畳閉塞を伴う頭蓋外または頭蓋内大動脈アテローム性動脈硬化症に分類できます。固有の小血管疾患 (ラクナ) および動脈の炎症。

急性脳卒中の後、患者はコンピューター断層撮影法 (CT) または磁気共鳴画像法 (MRI) による脳画像診断を受けます。 CT または MRI 血管造影は、中程度から大規模な動脈閉塞またはアテローム性同側頸動脈狭窄のポイントを塞栓症の可能性のある原因として特定する場合がありますが、通常、小さな塞栓を示したり、血栓塞栓の起源を直接視覚化したりすることはできません。 患者はまた、血圧測定、臨床生化学、心電図、心エコー検査、頸動脈および椎骨動脈のイメージングを含む脳卒中の潜在的な原因を特定するための臨床調査を受け、治療可能な症候性頸動脈狭窄または解剖などの他の病状を特定します。通常はドップラー超音波、CT またはMRI血管造影または長時間の心電図モニタリング。 若い患者では（

陽電子放出断層撮影およびコンピュータ断層撮影：

CT (PET-CT) と組み合わせた陽電子放出断層撮影法は、使用する放射性トレーサーに応じて特定の疾患プロセスに合わせて調整できる機能イメージングと解剖学的画像を融合させます。 最近、研究者はトレーサー18F-フッ化ナトリウムを使用して、さまざまな心血管疾患プロセスにおける微小石灰化を研究し、冠状動脈プラーク、頸動脈プラーク、腹部大動脈瘤、および石灰性大動脈狭窄における疾患活動性をうまく強調しました。 ただし、このような手法は、放射性トレーサーの特性に応じて、他の病態生理学的プロセスに適用できます。 PET の大きな強みは、非常に優れた感度と、疾患活動の小さな領域でも検出できる能力です。

血小板生物学と 18F-GP1:

血小板の活性化と沈着は、特に動脈循環におけるヒト血栓形成の主要な原因です。 糖タンパク質 IIb/IIIa 受容体は、活性化された血小板に発現し、血小板凝集のフィブリン架橋プロセスにおいて重要です。 また、リスクの高い経皮的冠動脈インターベンションのルーチンの臨床診療で使用される抗血小板療法の標的でもあります。 血栓トレーサーである 18F-GP1 は、エラロフィバンの誘導体であり、活性化糖タンパク質 IIb/IIIa 受容体に対して高く特異的な結合親和性を持っています。 カニクイザルの研究では、18F-GP1 は急性静脈および動脈血栓に結合します。 それは最近、生体内の動脈および静脈血栓症を識別する高感度の方法であることを確認する予備的な人間の臨床研究を受けました。 研究者らは 18F-GP1 を使用して予備研究を実施し、心筋梗塞後の左心室血栓、肺血栓塞栓症、深部静脈血栓症、冠動脈血栓症など、さまざまな状態で血管内血栓症の検出を可能にする優れた in vivo 結合特性があることを実証しました。

研究の目的:

このプロジェクトの目的は、虚血性脳卒中のさまざまなサブカテゴリーのメカニズムに対する活性化血小板の寄与を確立することです。 研究者らは、特発性脳卒中およびラクナ性脳卒中を含む虚血性脳卒中患者の血栓塞栓における活性化血小板の頻度と分布を確立します。 これにより、病態生理学と脳卒中のサブタイプのメカニズムが明らかになり、血小板活性化の原因と起源が確立されます。

研究仮説:

虚血性脳卒中の患者では、非侵襲的な 18F-GP1 イメージングは​​次のようになると研究者らは仮説を立てています。

1. 虚血性脳卒中患者の血栓塞栓症に対する活性化血小板の起源と寄与を特定します。
2. 虚血性脳卒中のサブタイプにおける活性化血小板の頻度と分布を確立します。
3. 脳卒中患者の管理に影響を与える可能性があります。

研究の根拠:

1. 血栓塞栓症の起源と原因: 現在まで、いくつかの技術と臨床評価では、血栓塞栓症の原因について推測されています。 さらに、重要な割合の患者は、塞栓症の明確な原因や脳卒中の原因がありません。 たとえば、心房細動の患者に発生する脳卒中は、心耳または弁からの血栓があると想定されることがよくあります。 しかし、これがすべての場合の状況であるかどうか、および血栓塞栓イベントに対する活性化血小板の寄与は不明です。
2. 特発性脳卒中およびラクナ脳卒中における脳血管血栓症: 急性脳卒中のかなりの割合で、活性化血小板および血栓症の存在または脳梗塞への寄与に関して実際の不確実性があります。 これは、特発性脳卒中、特にラクナ性脳卒中の患者に当てはまります。 実際、活性化血小板と塞栓または in situ 血栓（後者は損傷した細動脈内皮の末期イベントである可能性があります）のラクナ発作への寄与については議論があり、これは活性化血小板の視覚化が困難であるために解決が困難でした現在の非侵襲的画像技術を使用して、複数の場所で血栓を発見します。 この研究では、特発性脳卒中およびラクナ脳卒中の患者を評価して、活性化血小板および血栓症が役割を果たすかどうか、もしそうである場合、これが発生する患者の割合と関連する優勢な臨床的特徴があるかどうかの証拠を確立します。