Origen y papel de la tromboembolia en la patogenia del ictus isquémico (TORPIS)

El accidente cerebrovascular sigue siendo la segunda causa principal de muerte y la causa más común de dependencia en adultos en todo el mundo. La mayoría de los accidentes cerebrovasculares (80 %) se deben a isquemia cerebral y una minoría se debe a hemorragia subaracnoidea (5 %) o intracerebral (15 %).

Algunos sistemas de clasificación de accidentes cerebrovasculares se basan en el mecanismo presunto, como el Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), el Causative Classification System (CCS) y las clasificaciones Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other Cause Dissection (ASCOD). Estos sistemas asignan pacientes individuales a causas cardioembólicas, aterotromboembólicas, lacunares (debido a una enfermedad intrínseca de las arteriolas perforantes cerebrales), otras causas o causas inciertas de accidente cerebrovascular. Sin embargo, una proporción sustancial de pacientes (hasta el 25 %) permanece en la categoría "indeterminada", porque tienen varias causas potenciales que se superponen, se investigan de forma incompleta o son "criptogénicos" cuando no se ha identificado ninguna causa.

Accidente cerebrovascular criptogénico:

El accidente cerebrovascular criptogénico puede tener un origen embólico, respaldado por un patrón de infarto cerebral típicamente visto en pacientes con una fuente embólica definida: principalmente cortical y que afecta múltiples territorios vasculares. En una revisión sistemática, 1 de cada 6 accidentes cerebrovasculares isquémicos fue criptogénico (~17 %; rango de 9 a 25 %) y en el Oxford Vascular Study de 2555 pacientes con un primer accidente cerebrovascular isquémico, 1 de cada 3 fue criptogénico. Desafortunadamente, estos pacientes tienen un alto riesgo de accidente cerebrovascular isquémico recurrente (~25% a los 5 años) que es comparable a aquellos con causas conocidas de accidente cerebrovascular, lo que indica la necesidad de una mejor comprensión y tratamiento del accidente cerebrovascular criptogénico. Dos grandes ensayos controlados aleatorios compararon las terapias anticoagulantes orales directas con la aspirina para prevenir la recurrencia del accidente cerebrovascular en pacientes con accidentes cerebrovasculares criptogénicos corticales, probando la hipótesis de que muchos de estos accidentes cerebrovasculares se debieron a una fuente cardioembólica no identificada (en particular, la fibrilación auricular paroxística). Sin embargo, las terapias anticoagulantes no fueron superiores a la aspirina en la prevención de accidentes cerebrovasculares recurrentes y conllevaron un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, la estrategia preventiva óptima en pacientes con accidente cerebrovascular criptogénico permanece abierta para una mayor exploración y probablemente requiera una mejor estratificación de los pacientes (es decir, seleccionando aquellos con tromboembolismo oculto) y la comprensión de su patogenia.

Accidente cerebrovascular lacunar:

Además de la incertidumbre existente sobre las causas y el tratamiento del ictus criptogénico, la etiología y el mejor tratamiento siguen sin comprenderse bien en otro subtipo común e importante de ictus, el ictus lacunar. El accidente cerebrovascular lacunar representa el 25% de todos los accidentes cerebrovasculares isquémicos y la mayoría de los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en pacientes mayores de 65 años, pero la comprensión de su fisiopatología sigue siendo limitada. Los estudios epidemiológicos indican que los émbolos son poco comunes en el accidente cerebrovascular isquémico lacunar. Si bien es físicamente posible que los émbolos entren en las arterias lenticuloestriadas, los estudios de laboratorio sugieren que esto es poco frecuente. Algunos infartos lacunares más grandes en los ganglios basales pueden deberse a la oclusión ateromatosa de una arteria lenticuloestriada oa un émbolo que ingresa a una arteria lenticuloestriada desde la arteria cerebral media. Sin embargo, en los pocos estudios en los que se buscaron activamente las fuentes embólicas, el porcentaje de pacientes con accidente cerebrovascular lacunar y una fuente de embolia fue solo del 11%. Las definiciones de accidente cerebrovascular criptogénico a veces excluyen a los pacientes con imágenes cerebrales que muestran infartos lacunares (pequeños subcorticales), pero esto significa que las fuentes embólicas pueden pasarse por alto a través de supuestas causas no embólicas del accidente cerebrovascular lacunar. Dado que el tratamiento del accidente cerebrovascular cardioembólico es bastante diferente al del accidente cerebrovascular aterotromboembólico y que la enfermedad intrínseca de los vasos pequeños parece necesitar una estrategia de tratamiento alternativa, existe una necesidad clínica urgente no satisfecha de determinar la causa subyacente real de un accidente cerebrovascular isquémico en muchos pacientes.

Determinación de la etiología y el tratamiento del accidente cerebrovascular:

Los mecanismos subyacentes al ictus isquémico se pueden dividir en cardioembólicos (incluido el embolismo paradójico, como la trombosis venosa profunda que cruza el foramen oval permeable), embolismo aterotrombótico de arteria a arteria, aterosclerosis de grandes arterias extra o intracraneal con oclusión superpuesta aguda, enfermedad intrínseca de los vasos pequeños (lacunar) e inflamación arterial.

Después de un accidente cerebrovascular agudo, los pacientes se someten a imágenes cerebrales de diagnóstico con tomografía computarizada (TC) o imágenes por resonancia magnética (IRM). La angiografía por TC o RM puede identificar un punto de obstrucción arterial mediana a grande o una estenosis carotídea ipsilateral ateromatosa como una fuente probable de embolia, pero por lo general no pueden mostrar embolias pequeñas o visualizar directamente el origen de la tromboembolia. Los pacientes también se someterán a investigaciones clínicas para identificar posibles causas de accidente cerebrovascular, incluida la medición de la presión arterial, la bioquímica clínica, el electrocardiograma, la ecocardiografía y las imágenes de la arteria carótida y vertebral para identificar la estenosis carotídea sintomática tratable u otras patologías como la disección, generalmente con ecografía Doppler, TC o Angiografía por resonancia magnética o monitoreo prolongado de electrocardiograma. En pacientes más jóvenes (

Tomografía por emisión de positrones y tomografía computarizada:

La tomografía por emisión de positrones combinada con TC (PET-CT) fusiona imágenes anatómicas con funcionales que se pueden adaptar a un proceso de enfermedad específico según el radiotrazador que se utilice. Recientemente, los investigadores han utilizado el trazador 18F-fluoruro de sodio para estudiar la microcalcificación en una variedad de procesos de enfermedades cardiovasculares, destacando con éxito la actividad de la enfermedad en la placa de la arteria coronaria, la placa de la arteria carótida, los aneurismas aórticos abdominales y la estenosis aórtica calcificada. Sin embargo, dichas técnicas pueden aplicarse a otros procesos fisiopatológicos dependiendo de las propiedades del radiotrazador. La gran fortaleza de PET es su exquisita sensibilidad y capacidad para detectar incluso pequeñas áreas de actividad de la enfermedad.

Biología plaquetaria y 18F-GP1:

La activación y el depósito de plaquetas son los principales contribuyentes a la formación de trombos humanos, especialmente en la circulación arterial. El receptor de glicoproteína IIb/IIIa se expresa en plaquetas activadas y es clave en el proceso de reticulación de fibrina de la agregación plaquetaria. También es el objetivo de la terapia antiplaquetaria utilizada en la práctica clínica habitual para la intervención coronaria percutánea de alto riesgo. El trazador de trombos, 18F-GP1, es un derivado de elarofiban y tiene una afinidad de unión alta y específica por el receptor de glicoproteína IIb/IIIa activado. En estudios de monos Cynomolgus, 18F-GP1 se une a trombos venosos y arteriales agudos. Recientemente se ha sometido a estudios clínicos preliminares en humanos que confirman que es un método muy sensible para identificar trombosis arterial y venosa in vivo. Los investigadores han llevado a cabo estudios preliminares con 18F-GP1 y han demostrado que tiene excelentes propiedades de unión in vivo que permiten la detección de trombosis intravascular en una variedad de condiciones, incluido el trombo en el ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda y trombosis coronaria.

Objetivos del estudio:

Los objetivos de este proyecto son establecer la contribución de las plaquetas activadas al mecanismo de varias subcategorías de ictus isquémico. Los investigadores establecerán la frecuencia y distribución de plaquetas activadas en tromboémbolos de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, incluidos aquellos con accidente cerebrovascular criptogénico y accidente cerebrovascular lacunar. Esto informará la fisiopatología y el mecanismo de los subtipos de accidente cerebrovascular y establecerá las fuentes y los orígenes de la activación plaquetaria.

Hipótesis de la investigación:

En pacientes con accidente cerebrovascular isquémico, los investigadores plantean la hipótesis de que las imágenes no invasivas con 18F-GP1:

1. Identificar el origen y la contribución de las plaquetas activadas al tromboembolismo en pacientes con ictus isquémico.
2. Establecer la frecuencia y distribución de plaquetas activadas en subtipos de ictus isquémicos.
3. Tienen el potencial de influir en el manejo de los pacientes con accidente cerebrovascular.

Justificación del estudio:

1. Origen y origen del tromboembolismo: hasta la fecha, algunas técnicas y evaluaciones clínicas hacen suposiciones sobre el origen del tromboembolismo. Además, una proporción importante de pacientes no tiene una fuente clara de embolia o causa de su accidente cerebrovascular. Por ejemplo, a menudo se asume que los accidentes cerebrovasculares que ocurren en pacientes con fibrilación auricular tienen un trombo del apéndice auricular o una válvula. Sin embargo, se desconoce si esta es la situación en todos los casos y cuál es la contribución de las plaquetas activadas a los eventos tromboembólicos.
2. Trombosis cerebrovascular en ictus criptogénicos y lacunares: En un porcentaje importante de ictus agudos existe una incertidumbre real sobre la presencia o contribución de las plaquetas activadas y la trombosis al infarto cerebral. Este es el caso de los pacientes con ictus criptogénico y especialmente del ictus lacunar. De hecho, existe un debate sobre la contribución de las plaquetas activadas y los trombos embólicos o in situ (este último podría ser un evento terminal en un endotelio arteriolar dañado) a los accidentes cerebrovasculares lacunares y esto ha sido difícil de resolver debido a las dificultades para visualizar las plaquetas activadas y trombo en múltiples localizaciones con las actuales técnicas de imagen no invasivas. Este estudio evaluará a los pacientes con accidentes cerebrovasculares criptogénicos y lacunares para establecer la evidencia de si las plaquetas activadas y la trombosis juegan un papel y, de ser así, en qué proporción de pacientes ocurre esto y si hay características clínicas asociadas dominantes.