De oorsprong en rol van trombo-embolie in de pathogenese van ischemische beroerte (TORPIS)

Beroerte blijft de tweede belangrijkste doodsoorzaak en de meest voorkomende oorzaak van afhankelijkheid bij volwassenen wereldwijd. De meerderheid van de beroertes (80%) is het gevolg van cerebrale ischemie en een minderheid wordt veroorzaakt door subarachnoïdale (5%) of intracerebrale (15%) bloedingen.

Sommige classificatiesystemen voor beroertes zijn gebaseerd op het veronderstelde mechanisme, zoals de Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), het Causative Classification System (CCS) en de Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other cause Dissection (ASCOD) classificaties. Deze systemen wijzen individuele patiënten toe aan cardio-embolische, atherotrombo-embolische, lacunaire (vanwege intrinsieke ziekte van de cerebrale perforerende arteriolen), andere of onzekere oorzaken van een beroerte. Een aanzienlijk deel van de patiënten (tot 25%) blijft echter in de categorie 'onbepaald', omdat ze meerdere mogelijke overlappende oorzaken hebben, onvolledig zijn onderzocht of 'cryptogeen' zijn zonder dat er een oorzaak is gevonden.

Cryptogene beroerte:

Cryptogene beroerte kan een embolische oorsprong hebben, ondersteund door een patroon van herseninfarcten die doorgaans worden gezien bij patiënten met een duidelijke embolische bron: voornamelijk corticaal en met meerdere vasculaire gebieden. In een systematische review was 1 op de 6 ischemische beroertes cryptogeen (~17%; bereik 9 tot 25%) en in de Oxford Vascular Study van 2555 patiënten met een eerste ischemische beroerte was 1 op de 3 cryptogeen. Helaas hebben deze patiënten een hoog risico op recidiverende ischemische beroerte (~ 25% na 5 jaar) dat vergelijkbaar is met patiënten met bekende oorzaken van beroerte, wat aangeeft dat er behoefte is aan een beter begrip en betere behandeling van cryptogene beroerte. Twee grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken vergeleken directe orale anticoagulantia met aspirine om herhaling van een beroerte te voorkomen bij patiënten met corticale cryptogene beroertes, waarbij de hypothese werd getest dat veel van deze beroertes te wijten waren aan een niet-geïdentificeerde cardio-embolische bron (met name paroxismale atriale fibrillatie). Anticoagulantia waren echter niet superieur aan aspirine bij het voorkomen van terugkerende beroerte en brachten een verhoogd risico op bloedingen met zich mee. De optimale preventieve strategie bij patiënten met een cryptogene beroerte blijft dus open voor verder onderzoek en vereist waarschijnlijk een betere patiëntenstratificatie (d.w.z. het selecteren van mensen met occulte trombo-embolie) en begrip van de pathogenese ervan.

Lacunaire beroerte:

Naast de onzekerheid die bestaat rond de oorzaken en het beheer van een cryptogene beroerte, blijft de etiologie en de beste behandeling slecht begrepen in een ander veel voorkomend en belangrijk subtype van een beroerte, lacunaire beroerte. Lacunaire beroerte is verantwoordelijk voor 25% van alle ischemische beroertes en de meeste hemorragische beroertes bij patiënten ouder dan 65 jaar, maar het begrip van de pathofysiologie ervan blijft beperkt. Epidemiologische studies geven aan dat embolie ongebruikelijk is bij lacunaire ischemische beroerte. Hoewel het fysiek mogelijk is dat embolie de lenticulostriate slagaders binnendringt, suggereren laboratoriumonderzoeken dat dit niet vaak voorkomt. Sommige grotere lacunaire infarcten in de basale ganglia kunnen het gevolg zijn van atheromateuze occlusie van een lenticulostriate slagader of een embolus die een lenticulostriate slagader binnenkomt vanuit de middelste cerebrale slagader. In de weinige onderzoeken waarin actief naar emboliebronnen werd gezocht, was het percentage patiënten met een lacunaire beroerte en een bron van embolie echter slechts 11%. Cryptogene beroerte-definities sluiten soms patiënten uit met beeldvorming van de hersenen die lacunaire (kleine subcorticale) infarcten vertonen, maar dit betekent dat embolische bronnen kunnen worden gemist door veronderstelde niet-embolische oorzaken van lacunaire beroerte. Gezien het feit dat de behandeling van een cardio-embolische beroerte heel anders is dan die van een atherotrombo-embolische beroerte en dat intrinsieke kleine vatziekte een alternatieve behandelingsstrategie nodig lijkt te hebben, is er een dringende onvervulde klinische behoefte om de feitelijke onderliggende oorzaak van een ischemische beroerte bij veel patiënten vast te stellen.

Etiologie en behandeling van een beroerte bepalen:

De mechanismen die ten grondslag liggen aan ischemische beroerte kunnen worden onderverdeeld in cardio-embolische (waaronder paradoxale embolie, zoals diepe veneuze trombose die patent foramen ovale kruist), arterie-tot-slagader atherotrombotische embolie, extra- of intracraniale atherosclerose van de grote arterie met acute gesuperponeerde occlusie, intrinsieke kleine vaatziekte (lacunair) en arteriële ontsteking.

Na een acute beroerte ondergaan patiënten diagnostische beeldvorming van de hersenen met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). CT- of MRI-angiografie kan een punt van middelgrote tot grote arteriële obstructie of atheromateuze ipsilaterale halsslagaderstenose identificeren als een waarschijnlijke bron van embolie, maar ze zijn gewoonlijk niet in staat om kleine embolie te tonen of om de oorsprong van de trombo-embolie direct te visualiseren. Patiënten zullen ook klinisch onderzoek ondergaan om mogelijke oorzaken van een beroerte te identificeren, waaronder bloeddrukmeting, klinische biochemie, elektrocardiogram, echocardiografie en beeldvorming van de halsslagader en wervelslagader om behandelbare symptomatische halsslagaderstenose of andere pathologieën zoals dissectie te identificeren, meestal met Doppler-echografie, CT of MRI-angiografie of langdurige elektrocardiogrambewaking. Bij jongere patiënten (

Positronemissietomografie en computertomografie:

Positronemissietomografie gecombineerd met CT (PET-CT) combineert anatomische met functionele beeldvorming die kan worden afgestemd op een specifiek ziekteproces, afhankelijk van welke radiotracer wordt gebruikt. Onlangs hebben de onderzoekers de tracer 18F-natriumfluoride gebruikt om microcalcificatie in een reeks cardiovasculaire ziekteprocessen te bestuderen, waarbij ze met succes de ziekteactiviteit in kransslagaderplaque, halsslagaderplaque, aneurysma's van de aorta in de buik en verkalkte aortastenose hebben benadrukt. Dergelijke technieken kunnen echter worden toegepast op andere pathofysiologische processen, afhankelijk van de eigenschappen van de radiotracer. De grote kracht van PET is de voortreffelijke gevoeligheid en het vermogen om zelfs kleine gebieden van ziekteactiviteit te detecteren.

Bloedplaatjesbiologie en 18F-GP1:

De activering en afzetting van bloedplaatjes dragen in belangrijke mate bij aan de vorming van trombus bij de mens, vooral in de arteriële circulatie. De glycoproteïne IIb/IIIa-receptor komt tot expressie op geactiveerde bloedplaatjes en speelt een sleutelrol in het fibrineverknopingsproces van bloedplaatjesaggregatie. Het is ook het doelwit voor plaatjesremmende therapie die in de dagelijkse klinische praktijk wordt gebruikt voor percutane coronaire interventie met een hoog risico. De trombus-tracer, 18F-GP1, is een derivaat van elarofiban en heeft een hoge en specifieke bindingsaffiniteit voor de geactiveerde glycoproteïne IIb/IIIa-receptor. In onderzoeken met Cynomolgus-apen bindt 18F-GP1 zich aan acute veneuze en arteriële trombi. Het heeft onlangs voorbereidende klinische studies bij mensen ondergaan die bevestigen dat het een zeer gevoelige methode is om in vivo arteriële en veneuze trombose te identificeren. De onderzoekers hebben voorbereidende studies uitgevoerd met 18F-GP1 en hebben aangetoond dat het uitstekende in vivo bindingseigenschappen heeft die detectie van intravasculaire trombose mogelijk maken bij een reeks aandoeningen, waaronder linkerventrikeltrombus na een myocardinfarct, longtrombo-embolie, diepe veneuze trombose en coronaire trombose.

Studiedoelen:

De doelstellingen van dit project zijn het vaststellen van de bijdrage van geactiveerde bloedplaatjes aan het mechanisme van verschillende subcategorieën van ischemische beroerte. De onderzoekers zullen de frequentie en verdeling van geactiveerde bloedplaatjes in trombo-embolie van patiënten met ischemische beroerte, inclusief die met cryptogene beroerte en lacunaire beroerte, vaststellen. Dit zal de pathofysiologie en het mechanisme van subtypes van een beroerte informeren en bronnen en oorsprong van bloedplaatjesactivering vaststellen.

Onderzoeks hypothese:

Bij patiënten met een ischemische beroerte veronderstellen de onderzoekers dat niet-invasieve 18F-GP1-beeldvorming:

1. Identificeer de oorsprong en bijdrage van geactiveerde bloedplaatjes aan trombo-embolie bij patiënten met een ischemische beroerte.
2. Bepaal de frequentie en verdeling van geactiveerde bloedplaatjes in subtypes van ischemische beroertes.
3. Het potentieel hebben om de behandeling van patiënten met een beroerte te beïnvloeden.

Reden voor studie:

1. Oorsprong en bron van trombo-embolie: Tot op heden maken sommige technieken en klinische beoordelingen aannames over de bron van trombo-embolie. Bovendien heeft een belangrijk deel van de patiënten geen duidelijke bron van embolie of oorzaak van hun beroerte. Van beroertes die optreden bij patiënten met atriumfibrilleren wordt bijvoorbeeld vaak aangenomen dat ze een trombus hebben van het atriale aneurysma of een klep. Het is echter niet bekend of dit in alle gevallen het geval is en wat de bijdrage is van geactiveerde bloedplaatjes aan trombo-embolische voorvallen.
2. Cerebrovasculaire trombose bij cryptogene en lacunaire beroertes: bij een aanzienlijk percentage van acute beroertes bestaat er reële onzekerheid over de aanwezigheid of bijdrage van geactiveerde bloedplaatjes en trombose aan een herseninfarct. Dit is het geval voor patiënten met een cryptogene beroerte en in het bijzonder voor lacunaire beroerte. Er is inderdaad discussie over de bijdrage van geactiveerde bloedplaatjes en embolische of in situ trombus (de laatste kan een eindstadium zijn op een beschadigd arteriolair endotheel) aan lacunaire beroertes en dit was moeilijk op te lossen vanwege de moeilijkheden bij het visualiseren van geactiveerde bloedplaatjes en trombus op meerdere locaties met de huidige niet-invasieve beeldtechnieken. Deze studie zal patiënten met cryptogene en lacunaire beroertes beoordelen om vast te stellen of geactiveerde bloedplaatjes en trombose een rol spelen, en zo ja, bij welk deel van de patiënten dit voorkomt en of er dominante geassocieerde klinische kenmerken zijn.