L'origine et le rôle de la thromboembolie dans la pathogenèse de l'AVC ischémique (TORPIS)

L'AVC reste la deuxième cause de décès et la cause la plus fréquente de dépendance chez les adultes dans le monde. La majorité des AVC (80 %) sont dus à une ischémie cérébrale avec une minorité causée par une hémorragie sous-arachnoïdienne (5 %) ou intracérébrale (15 %).

Certains systèmes de classification des accidents vasculaires cérébraux sont basés sur le mécanisme présumé, tels que le Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), le Causative Classification System (CCS) et les classifications ASCOD (Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other cause Dissection). Ces systèmes attribuent des patients individuels à des causes cardioemboliques, athérothromboemboliques, lacunaires (dues à une maladie intrinsèque des artérioles perforantes cérébrales), autres ou incertaines d'accident vasculaire cérébral. Cependant, une proportion importante de patients (jusqu'à 25 %) reste dans la catégorie « indéterminée », car ils ont plusieurs causes potentielles qui se chevauchent, sont incomplètement explorés ou sont « cryptogéniques » lorsqu'aucune cause n'a été identifiée.

AVC cryptogénique :

L'AVC cryptogénique peut avoir une origine embolique, soutenue par un schéma d'infarctus cérébral généralement observé chez les patients ayant une source embolique définie : principalement corticale et affectant plusieurs territoires vasculaires. Dans une revue systématique, 1 AVC ischémique sur 6 était cryptogénique (~ 17 % ; intervalle de 9 à 25 %) et dans l'étude vasculaire d'Oxford portant sur 2 555 patients ayant subi un premier AVC ischémique, 1 sur 3 était cryptogénique. Malheureusement, ces patients ont un risque élevé d'AVC ischémique récurrent (~25 % à 5 ans) qui est comparable à ceux dont les causes d'AVC sont connues, ce qui indique la nécessité de mieux comprendre et traiter l'AVC cryptogénique. Deux grands essais contrôlés randomisés ont comparé les traitements anticoagulants oraux directs à l'aspirine pour prévenir la récidive des AVC chez les patients ayant subi des AVC cryptogéniques corticaux, testant l'hypothèse selon laquelle bon nombre de ces AVC étaient dus à une source cardioembolique non identifiée (en particulier la fibrillation auriculaire paroxystique). Cependant, les traitements anticoagulants n'étaient pas supérieurs à l'aspirine pour prévenir les AVC récurrents et entraînaient un risque accru de saignement. Ainsi, la stratégie préventive optimale chez les patients ayant subi un AVC cryptogénique reste ouverte à une exploration plus approfondie et nécessite probablement une meilleure stratification des patients (c.-à-d. sélection des personnes atteintes de thromboembolie occulte) et compréhension de sa pathogenèse.

AVC lacunaire :

Outre l'incertitude entourant les causes et la prise en charge de l'AVC cryptogénique, l'étiologie et la meilleure prise en charge restent mal comprises dans un autre sous-type courant et important d'AVC, l'AVC lacunaire. L'AVC lacunaire représente 25 % de tous les AVC ischémiques et la plupart des AVC hémorragiques chez les patients âgés de plus de 65 ans, mais la compréhension de sa physiopathologie reste limitée. Des études épidémiologiques indiquent que les emboles sont rares dans les AVC ischémiques lacunaires. Bien qu'il soit physiquement possible que des emboles pénètrent dans les artères lenticulostriées, des études en laboratoire suggèrent que cela est peu fréquent. Certains infarctus lacunaires plus importants dans les ganglions de la base peuvent être dus à une occlusion athéromateuse d'une artère lenticulostriée ou à une embolie pénétrant dans une artère lenticulostriée à partir de l'artère cérébrale moyenne. Cependant, dans les quelques études où les sources emboliques étaient activement recherchées, le pourcentage de patients ayant subi un AVC lacunaire et une source d'embolie n'était que de 11 %. Les définitions d'AVC cryptogéniques excluent parfois les patients dont l'imagerie cérébrale montre des infarctus lacunaires (petits sous-corticaux), mais cela signifie que des sources emboliques peuvent être manquées par des causes non emboliques présumées d'AVC lacunaire. Étant donné que la prise en charge de l'AVC cardioembolique est assez différente de celle de l'AVC athérothromboembolique et que la maladie intrinsèque des petits vaisseaux semble nécessiter une stratégie de prise en charge alternative, il existe un besoin clinique urgent et non satisfait de déterminer la cause sous-jacente réelle d'un AVC ischémique chez de nombreux patients.

Détermination de l'étiologie et du traitement de l'AVC :

Les mécanismes sous-jacents à l'AVC ischémique peuvent être divisés en cardio-embolique (y compris l'embolie paradoxale, comme les thromboses veineuses profondes traversant le foramen ovale perméable), l'embolie athérothrombotique artère à artère, l'athérosclérose extra- ou intracrânienne des grosses artères avec occlusion aiguë superposée, maladie intrinsèque des petits vaisseaux (lacunaire) et inflammation artérielle.

Après un AVC aigu, les patients subissent une imagerie cérébrale diagnostique par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). L'angiographie CT ou IRM peut identifier un point d'obstruction artérielle moyenne à grande ou une sténose carotidienne ipsilatérale athéromateuse comme source probable d'embolie, mais ils sont généralement incapables de montrer de petits embolies ou de visualiser directement l'origine de la thromboembole. Les patients subiront également des investigations cliniques pour identifier les causes potentielles d'AVC, y compris la mesure de la pression artérielle, la biochimie clinique, l'électrocardiogramme, l'échocardiographie et l'imagerie des artères carotides et vertébrales pour identifier une sténose carotidienne symptomatique traitable ou d'autres pathologies telles que la dissection, généralement par échographie Doppler, CT ou Angiographie IRM ou surveillance prolongée de l'électrocardiogramme. Chez les patients plus jeunes (

Tomographie par émission de positrons et tomodensitométrie :

La tomographie par émission de positrons associée à la tomodensitométrie (PET-CT) fusionne l'imagerie anatomique avec l'imagerie fonctionnelle qui peut être adaptée à un processus pathologique spécifique en fonction du radiotraceur utilisé. Récemment, les chercheurs ont utilisé le traceur 18F-fluorure de sodium pour étudier la microcalcification dans une gamme de processus de maladies cardiovasculaires, mettant en évidence avec succès l'activité de la maladie dans la plaque coronarienne, la plaque carotide, les anévrismes aortiques abdominaux et la sténose aortique calcifiante. Cependant, de telles techniques peuvent être appliquées à d'autres processus physiopathologiques en fonction des propriétés du radiotraceur. La grande force de la TÉP réside dans son excellente sensibilité et sa capacité à détecter même de petites zones d'activité de la maladie.

Biologie plaquettaire et 18F-GP1 :

L'activation et le dépôt de plaquettes sont des contributeurs majeurs à la formation de thrombus humains, en particulier dans la circulation artérielle. Le récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIa est exprimé sur les plaquettes activées et joue un rôle clé dans le processus de réticulation de la fibrine de l'agrégation plaquettaire. C'est également la cible du traitement antiplaquettaire utilisé dans la pratique clinique de routine pour les interventions coronaires percutanées à haut risque. Le traceur de thrombus, 18F-GP1, est un dérivé de l'élarofiban et a une affinité de liaison élevée et spécifique pour le récepteur activé de la glycoprotéine IIb/IIIa. Dans des études sur des singes Cynomolgus, la 18F-GP1 se lie aux thrombus veineux et artériels aigus. Il a récemment fait l'objet d'études cliniques humaines préliminaires confirmant qu'il s'agit d'une méthode très sensible d'identification in vivo des thromboses artérielles et veineuses. Les chercheurs ont entrepris des études préliminaires à l'aide de 18F-GP1 et ont démontré qu'il possède d'excellentes propriétés de liaison in vivo qui permettent la détection de la thrombose intravasculaire dans une gamme de conditions, notamment le thrombus ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde, la thromboembolie pulmonaire, la thrombose veineuse profonde et la thrombose coronarienne.

Objectifs de l'étude :

Les objectifs de ce projet sont d'établir la contribution des plaquettes activées au mécanisme de diverses sous-catégories d'AVC ischémiques. Les chercheurs établiront la fréquence et la distribution des plaquettes activées dans les thromboemboles de patients ayant subi un AVC ischémique, y compris ceux ayant subi un AVC cryptogénique et un AVC lacunaire. Cela informera la physiopathologie et le mécanisme des sous-types d'AVC et établira les sources et les origines de l'activation plaquettaire.

Hypothèse de recherche:

Chez les patients victimes d'un AVC ischémique, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'imagerie 18F-GP1 non invasive :

1. Identifier l'origine et la contribution des plaquettes activées à la thromboembolie chez les patients ayant subi un AVC ischémique.
2. Établir la fréquence et la distribution des plaquettes activées dans les sous-types d'AVC ischémiques.
3. Avoir le potentiel d'influencer la prise en charge des patients ayant subi un AVC.

Justification de l'étude :

1. Origine et source de la thromboembolie : À ce jour, certaines techniques et évaluations cliniques émettent des hypothèses sur la source de la thromboembolie. De plus, une proportion importante de patients n'ont pas de source claire d'embolie ni de cause de leur accident vasculaire cérébral. Par exemple, les accidents vasculaires cérébraux qui surviennent chez les patients atteints de fibrillation auriculaire sont souvent supposés avoir un thrombus provenant de l'appendice auriculaire ou d'une valve. Cependant, on ne sait pas si c'est la situation dans tous les cas et quelle est la contribution des plaquettes activées aux événements thromboemboliques.
2. Thrombose cérébrovasculaire dans les AVC cryptogéniques et lacunaires : dans un pourcentage substantiel d'AVC aigus, il existe une réelle incertitude quant à la présence ou à la contribution des plaquettes activées et de la thrombose à l'infarctus cérébral. C'est le cas des patients ayant subi un AVC cryptogénique et en particulier pour les AVC lacunaires. En effet, il existe un débat concernant la contribution des plaquettes activées et du thrombus embolique ou in situ (ce dernier pouvant être un événement terminal sur un endothélium artériolaire endommagé) aux accidents vasculaires cérébraux lacunaires et cela a été difficile à résoudre en raison des difficultés de visualisation des plaquettes activées et thrombus à plusieurs endroits avec les techniques d'imagerie non invasives actuelles. Cette étude évaluera les patients victimes d'AVC cryptogéniques et lacunaires pour déterminer si les plaquettes activées et la thrombose jouent un rôle, et si oui, dans quelle proportion de patients cela se produit et s'il existe des caractéristiques cliniques associées dominantes.