A Origem e o Papel do Tromboembolismo na Patogênese do AVC Isquêmico (TORPIS)

O AVC continua sendo a segunda principal causa de morte e a causa mais comum de dependência em adultos em todo o mundo. A maioria dos AVCs (80%) é causada por isquemia cerebral, sendo a minoria causada por hemorragia subaracnóidea (5%) ou intracerebral (15%).

Alguns sistemas de classificação de AVC são baseados no mecanismo presumido, como o Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), o Causative Classification System (CCS) e as classificações Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other cause Dissection (ASCOD). Esses sistemas atribuem pacientes individuais a causas cardioembólicas, aterotromboembólicas, lacunares (devido a doenças intrínsecas das arteríolas perfurantes cerebrais), outras ou incertas de acidente vascular cerebral. No entanto, uma proporção substancial de pacientes (até 25%) permanece na categoria 'indeterminada', porque eles têm várias causas potenciais sobrepostas, são investigados de forma incompleta ou são 'criptogênicos' onde nenhuma causa foi identificada.

AVC Criptogênico:

O AVC criptogênico pode ter origem embólica, sustentado por um padrão de infarto cerebral tipicamente observado em pacientes com origem embólica definida: principalmente cortical e afetando múltiplos territórios vasculares. Em uma revisão sistemática, 1 em 6 AVCs isquêmicos foram criptogênicos (~17%; intervalo de 9 a 25%) e no Oxford Vascular Study de 2.555 pacientes com um primeiro AVC isquêmico, 1 em 3 foram criptogênicos. Infelizmente, esses pacientes têm um alto risco de AVC isquêmico recorrente (~25% em 5 anos) comparável àqueles com causas conhecidas de AVC, indicando a necessidade de melhor compreensão e tratamento do AVC criptogênico. Dois grandes estudos randomizados controlados compararam terapias anticoagulantes orais diretas com aspirina para prevenir a recorrência de AVC em pacientes com AVC criptogênico cortical, testando a hipótese de que muitos desses AVC foram devidos a uma fonte cardioembólica não identificada (particularmente fibrilação atrial paroxística). No entanto, as terapias anticoagulantes não foram superiores à aspirina na prevenção de AVC recorrente e aumentaram o risco de sangramento. Assim, a estratégia preventiva ideal em pacientes com AVC criptogênico permanece em aberto para exploração adicional e provavelmente requer melhor estratificação do paciente (ou seja, selecionar aqueles com tromboembolismo oculto) e compreensão de sua patogênese.

AVC lacunar:

Assim como a incerteza existente sobre as causas e o manejo do AVC criptogênico, a etiologia e o melhor manejo permanecem pouco compreendidos em outro subtipo comum e importante de AVC, o AVC lacunar. O AVC lacunar representa 25% de todos os AVCs isquêmicos e a maioria dos AVCs hemorrágicos em pacientes com mais de 65 anos, mas a compreensão de sua fisiopatologia permanece limitada. Estudos epidemiológicos indicam que os êmbolos são incomuns no AVC isquêmico lacunar. Embora seja fisicamente possível que os êmbolos entrem nas artérias lenticuloestriadas, estudos laboratoriais sugerem que isso é pouco frequente. Alguns infartos lacunares maiores nos gânglios da base podem ser decorrentes de oclusão ateromatosa de uma artéria lenticuloestriada ou um êmbolo entrando em uma artéria lenticuloestriada a partir da artéria cerebral média. No entanto, nos poucos estudos em que as fontes embólicas foram ativamente procuradas, a porcentagem de pacientes com AVC lacunar e uma fonte de êmbolos foi de apenas 11%. As definições de AVC criptogênico às vezes excluem pacientes com imagens cerebrais mostrando infartos lacunares (pequenos subcorticais), mas isso significa que fontes embólicas podem ser perdidas devido a causas não embólicas presumidas de AVC lacunar. Dado que o manejo do AVC cardioembólico é bem diferente daquele do AVC aterotromboembólico e que a doença intrínseca de pequenos vasos parece necessitar de uma estratégia alternativa de manejo, há uma necessidade clínica urgente não atendida de determinar a verdadeira causa subjacente de um AVC isquêmico em muitos pacientes.

Determinando a etiologia e o tratamento do AVC:

Os mecanismos subjacentes ao AVC isquêmico podem ser divididos em cardioembólico (incluindo embolia paradoxal, como trombose venosa profunda cruzando o forame oval patente), embolia aterotrombótica artéria a artéria, aterosclerose extra ou intracraniana de grandes artérias com oclusão aguda sobreposta, doença intrínseca dos pequenos vasos (lacunares) e inflamação arterial.

Após o AVC agudo, os pacientes são submetidos a imagens cerebrais diagnósticas com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI). A angiografia por TC ou RM pode identificar um ponto de obstrução arterial média a grande ou estenose carotídea ipsilateral ateromatosa como uma fonte provável de embolia, mas geralmente são incapazes de mostrar pequenos êmbolos ou de visualizar diretamente a origem do tromboembolismo. Os pacientes também serão submetidos a investigações clínicas para identificar possíveis causas de acidente vascular cerebral, incluindo medição da pressão arterial, bioquímica clínica, eletrocardiograma, ecocardiografia e imagem da artéria carótida e vertebral para identificar estenose carotídea sintomática tratável ou outras patologias, como dissecção, geralmente com ultrassom Doppler, TC ou Angiografia por ressonância magnética ou monitoramento prolongado de eletrocardiograma. Em pacientes mais jovens (

Tomografia por emissão de pósitrons e tomografia computadorizada:

A tomografia por emissão de pósitrons combinada com TC (PET-CT) combina imagens anatômicas com imagens funcionais que podem ser adaptadas a um processo de doença específico, dependendo de qual radiofármaco é usado. Recentemente, os pesquisadores usaram o traçador 18F-fluoreto de sódio para estudar a microcalcificação em uma variedade de processos de doenças cardiovasculares, destacando com sucesso a atividade da doença na placa da artéria coronária, placa da artéria carótida, aneurismas da aorta abdominal e estenose aórtica calcificada. No entanto, tais técnicas podem ser aplicadas a outros processos fisiopatológicos dependendo das propriedades do radiofármaco. A grande força do PET é sua excelente sensibilidade e capacidade de detectar até mesmo pequenas áreas de atividade da doença.

Biologia Plaquetária e 18F-GP1:

A ativação e a deposição de plaquetas são os principais contribuintes para a formação de trombos humanos, especialmente na circulação arterial. O receptor de glicoproteína IIb/IIIa é expresso em plaquetas ativadas e é fundamental no processo de reticulação de fibrina da agregação plaquetária. É também o alvo da terapia antiplaquetária utilizada na prática clínica de rotina para intervenções coronárias percutâneas de alto risco. O marcador de trombo, 18F-GP1, é um derivado do elarofiban e tem uma afinidade de ligação alta e específica para o receptor ativado da glicoproteína IIb/IIIa. Em estudos com macacos Cynomolgus, o 18F-GP1 liga-se a trombos arteriais e venosos agudos. Ele passou recentemente por estudos clínicos preliminares em humanos, confirmando que é um método altamente sensível para identificar trombose arterial e venosa in vivo. Os investigadores realizaram estudos preliminares usando 18F-GP1 e demonstraram que ele possui excelentes propriedades de ligação in vivo que permitem a detecção de trombose intravascular em uma variedade de condições, incluindo trombo ventricular esquerdo após infarto do miocárdio, tromboembolismo pulmonar, trombose venosa profunda e trombose coronária.

Objetivos do estudo:

Os objetivos deste projeto são estabelecer a contribuição das plaquetas ativadas para o mecanismo de várias subcategorias de AVC isquêmico. Os investigadores irão estabelecer a frequência e distribuição de plaquetas ativadas em tromboembolias de pacientes com AVC isquêmico, incluindo aqueles com AVC criptogênico e AVC lacunar. Isso informará a fisiopatologia e o mecanismo dos subtipos de AVC e estabelecerá fontes e origens da ativação plaquetária.

Pesquisar hipóteses:

Em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico, os investigadores acreditam que a imagem não invasiva de 18F-GP1 irá:

1. Identificar a origem e a contribuição das plaquetas ativadas para o tromboembolismo em pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico.
2. Estabelecer a frequência e distribuição de plaquetas ativadas em subtipos de AVC isquêmico.
3. Têm o potencial de influenciar o manejo de pacientes com AVC.

Justificativa do estudo:

1. Origem e origem do tromboembolismo: até o momento, algumas técnicas e avaliações clínicas fazem suposições sobre a origem do tromboembolismo. Além disso, uma proporção importante de pacientes não tem uma fonte clara de embolia ou causa para o AVC. Por exemplo, os acidentes vasculares cerebrais que ocorrem em pacientes com fibrilação atrial geralmente são considerados como tendo um trombo do apêndice atrial ou de uma válvula. No entanto, não se sabe se esta é a situação em todos os casos e qual é a contribuição das plaquetas ativadas para eventos tromboembólicos.
2. Trombose cerebrovascular em AVCs criptogênicos e lacunares: Em uma porcentagem substancial de AVCs agudos, há uma incerteza real quanto à presença ou contribuição de plaquetas ativadas e trombose para infarto cerebral. Este é o caso de pacientes com AVC criptogênico e especialmente de AVC lacunar. De fato, há um debate sobre a contribuição de plaquetas ativadas e trombos embólicos ou in situ (o último pode ser um evento terminal em um endotélio arteriolar danificado) para AVC lacunar e isso tem sido difícil de resolver devido às dificuldades de visualização de plaquetas ativadas e trombo em vários locais com técnicas de imagem não invasivas atuais. Este estudo avaliará pacientes com AVC criptogênico e lacunar para estabelecer a evidência de se plaquetas ativadas e trombose desempenham um papel e, em caso afirmativo, em que proporção de pacientes isso ocorre e se há alguma característica clínica dominante associada.