Ursprung und Rolle der Thromboembolie bei der Pathogenese des ischämischen Schlaganfalls (TORPIS)

Der Schlaganfall ist nach wie vor die zweithäufigste Todesursache und die häufigste Ursache für Abhängigkeit bei Erwachsenen weltweit. Die Mehrzahl der Schlaganfälle (80 %) sind auf eine zerebrale Ischämie zurückzuführen, eine Minderheit wird durch eine Subarachnoidalblutung (5 %) oder eine intrazerebrale (15 %) Blutung verursacht.

Einige Schlaganfall-Klassifikationssysteme basieren auf dem mutmaßlichen Mechanismus, wie z. B. die Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), das Causative Classification System (CCS) und die Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other cause Dissection (ASCOD)-Klassifikationen. Diese Systeme ordnen einzelne Patienten kardioembolischen, atherothromboembolischen, lacunaren (aufgrund einer intrinsischen Erkrankung der zerebralen perforierenden Arteriolen), anderen oder unsicheren Schlaganfallursachen zu. Ein beträchtlicher Anteil der Patienten (bis zu 25 %) bleibt jedoch in der Kategorie „unbestimmt“, weil sie mehrere potenziell überlappende Ursachen haben, unvollständig untersucht wurden oder „kryptogen“ sind, wenn keine Ursache identifiziert wurde.

Kryptogener Schlaganfall:

Ein kryptogener Schlaganfall kann einen embolischen Ursprung haben, der durch ein Hirninfarktmuster unterstützt wird, das typischerweise bei Patienten mit einer eindeutigen Emboliequelle beobachtet wird: hauptsächlich kortikal und mehrere Gefäßgebiete betreffend. In einer systematischen Übersichtsarbeit war 1 von 6 ischämischen Schlaganfällen kryptogen (~17 %; Bereich 9 bis 25 %) und in der Oxford Vascular Study mit 2555 Patienten mit einem ersten ischämischen Schlaganfall war 1 von 3 kryptogen. Leider haben diese Patienten ein hohes Risiko für einen wiederkehrenden ischämischen Schlaganfall (~25 % nach 5 Jahren), das mit Patienten mit bekannten Schlaganfallursachen vergleichbar ist, was auf die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses und einer besseren Behandlung des kryptogenen Schlaganfalls hinweist. Zwei große randomisierte kontrollierte Studien verglichen direkte orale Antikoagulanzientherapien mit Aspirin, um ein Wiederauftreten von Schlaganfällen bei Patienten mit kortikalen kryptogenen Schlaganfällen zu verhindern, und testeten die Hypothese, dass viele dieser Schlaganfälle auf eine nicht identifizierte kardioembolische Ursache (insbesondere paroxysmales Vorhofflimmern) zurückzuführen waren. Allerdings waren gerinnungshemmende Therapien Aspirin bei der Vorbeugung von wiederkehrenden Schlaganfällen nicht überlegen und trugen ein erhöhtes Blutungsrisiko mit sich. Daher bleibt die optimale Präventionsstrategie bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall für weitere Untersuchungen offen und erfordert wahrscheinlich eine bessere Patientenstratifizierung (d. h. Auswahl von Personen mit okkulter Thromboembolie) und Verständnis ihrer Pathogenese.

Lacunar Schlaganfall:

Neben der bestehenden Ungewissheit in Bezug auf die Ursachen und das Management des kryptogenen Schlaganfalls sind die Ätiologie und die beste Behandlung bei einem anderen häufigen und wichtigen Subtyp des Schlaganfalls, dem lakunären Schlaganfall, noch kaum bekannt. Lakunare Schlaganfälle machen 25 % aller ischämischen Schlaganfälle und die meisten hämorrhagischen Schlaganfälle bei Patienten über 65 Jahren aus, aber das Verständnis seiner Pathophysiologie bleibt begrenzt. Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass Embolien bei einem lakunären ischämischen Schlaganfall selten sind. Während es physikalisch möglich ist, dass Emboli in die Lenticulostriata-Arterien eindringen, deuten Laborstudien darauf hin, dass dies selten vorkommt. Einige größere lakunäre Infarkte in den Basalganglien können auf einen atheromatösen Verschluss einer Arteria lenticulostriatum oder einen Embolus zurückzuführen sein, der von der Arteria cerebri media in eine Arteria lenticulostriata eindringt. In den wenigen Studien, in denen aktiv nach Emboliequellen gesucht wurde, betrug der Prozentsatz der Patienten mit lakunärem Schlaganfall und Emboliequelle jedoch nur 11 %. Die Definitionen kryptogener Schlaganfälle schließen manchmal Patienten mit Bildgebung des Gehirns aus, die lakunäre (kleine subkortikale) Infarkte zeigen, aber dies bedeutet, dass embolische Quellen aufgrund vermuteter nicht-embolischer Ursachen eines lakunären Schlaganfalls übersehen werden können. Angesichts der Tatsache, dass die Behandlung des kardioembolischen Schlaganfalls ganz anders ist als die des atherothromboembolischen Schlaganfalls und dass die intrinsische Erkrankung der kleinen Gefäße eine alternative Behandlungsstrategie zu erfordern scheint, besteht bei vielen Patienten ein dringender ungedeckter klinischer Bedarf, um die tatsächliche zugrunde liegende Ursache eines ischämischen Schlaganfalls zu bestimmen.

Bestimmung der Schlaganfall-Ätiologie und Behandlung:

Die Mechanismen, die einem ischämischen Schlaganfall zugrunde liegen, können unterteilt werden in kardioembolische (einschließlich paradoxe Embolie, wie z. intrinsische Erkrankung der kleinen Gefäße (lakunär) und arterielle Entzündung.

Nach einem akuten Schlaganfall werden Patienten einer diagnostischen Bildgebung des Gehirns mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) unterzogen. CT- oder MRT-Angiographie können einen Punkt mit mittlerer bis großer arterieller Obstruktion oder atheromatöser ipsilateraler Karotisstenose als wahrscheinliche Emboliequelle identifizieren, aber sie sind häufig nicht in der Lage, kleine Emboli zu zeigen oder den Ursprung der Thromboembolie direkt darzustellen. Die Patienten werden auch klinischen Untersuchungen unterzogen, um mögliche Ursachen für einen Schlaganfall zu identifizieren, einschließlich Blutdruckmessung, klinischer Biochemie, Elektrokardiogramm, Echokardiographie und Karotis- und Vertebralarterien-Bildgebung, um behandelbare symptomatische Karotisstenosen oder andere Pathologien wie Dissektion zu identifizieren, normalerweise mit Doppler-Ultraschall, CT oder MRT-Angiographie oder verlängerte EKG-Überwachung. Bei jüngeren Patienten (

Positronen-Emissions-Tomographie und Computertomographie:

Die Positronen-Emissions-Tomographie in Kombination mit CT (PET-CT) verbindet anatomische mit funktioneller Bildgebung, die je nach verwendetem Radiotracer auf einen bestimmten Krankheitsprozess zugeschnitten werden kann. Kürzlich haben die Forscher den Tracer 18F-Natriumfluorid verwendet, um die Mikroverkalkung bei einer Reihe von kardiovaskulären Krankheitsprozessen zu untersuchen, wobei sie erfolgreich die Krankheitsaktivität in Koronararterienplaque, Karotisplaque, abdominalen Aortenaneurysmen und kalzifizierender Aortenstenose hervorhoben. Solche Techniken können jedoch abhängig von den Eigenschaften des Radiotracers auf andere pathophysiologische Prozesse angewendet werden. Die große Stärke der PET ist ihre außerordentliche Sensitivität und Fähigkeit, selbst kleine Bereiche mit Krankheitsaktivität zu erkennen.

Thrombozytenbiologie und 18F-GP1:

Die Aktivierung und Ablagerung von Blutplättchen tragen wesentlich zur menschlichen Thrombusbildung bei, insbesondere im arteriellen Kreislauf. Der Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor wird auf aktivierten Blutplättchen exprimiert und spielt eine Schlüsselrolle im Fibrin-Vernetzungsprozess der Blutplättchenaggregation. Es ist auch das Ziel für die Thrombozytenaggregationshemmung, die in der klinischen Routinepraxis für perkutane Koronarinterventionen mit hohem Risiko verwendet wird. Der Thrombus-Tracer 18F-GP1 ist ein Derivat von Elarofiban und hat eine hohe und spezifische Bindungsaffinität für den aktivierten Glykoprotein-IIb/IIIa-Rezeptor. In Studien an Cynomolgus-Affen bindet 18F-GP1 an akute venöse und arterielle Thromben. Kürzlich wurden vorläufige klinische Studien am Menschen durchgeführt, die bestätigen, dass es sich um eine hochempfindliche Methode zur Identifizierung arterieller und venöser Thrombosen in vivo handelt. Die Forscher haben Vorstudien unter Verwendung von 18F-GP1 durchgeführt und gezeigt, dass es hervorragende in vivo-Bindungseigenschaften aufweist, die den Nachweis einer intravaskulären Thrombose bei einer Reihe von Zuständen ermöglichen, darunter linksventrikulärer Thrombus nach Myokardinfarkt, Lungenthromboembolie, tiefe Venenthrombose und Koronarthrombose.

Studienziele:

Die Ziele dieses Projekts sind die Feststellung des Beitrags aktivierter Blutplättchen zum Mechanismus verschiedener Unterkategorien des ischämischen Schlaganfalls. Die Forscher werden die Häufigkeit und Verteilung von aktivierten Blutplättchen in Thromboembolien von Patienten mit ischämischem Schlaganfall, einschließlich solcher mit kryptogenem Schlaganfall und lakunärem Schlaganfall, ermitteln. Dies wird die Pathophysiologie und den Mechanismus von Schlaganfall-Subtypen informieren und Quellen und Ursprünge der Thrombozytenaktivierung ermitteln.

Forschungshypothese:

Bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall gehen die Forscher davon aus, dass die nicht-invasive 18F-GP1-Bildgebung:

1. Identifizieren Sie den Ursprung und den Beitrag aktivierter Blutplättchen zu Thromboembolien bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall.
2. Stellen Sie die Häufigkeit und Verteilung von aktivierten Blutplättchen in Subtypen von ischämischen Schlaganfällen fest.
3. Haben das Potenzial, das Management von Patienten mit Schlaganfall zu beeinflussen.

Begründung für das Studium:

1. Ursprung und Quelle von Thromboembolien: Bis heute gehen einige Techniken und klinische Bewertungen von Annahmen über die Quelle von Thromboembolien aus. Darüber hinaus hat ein großer Teil der Patienten keine eindeutige Emboliequelle oder Ursache für ihren Schlaganfall. Beispielsweise wird bei Schlaganfällen, die bei Patienten mit Vorhofflimmern auftreten, häufig angenommen, dass sie einen Thrombus aus dem Herzohr oder einer Klappe haben. Es ist jedoch nicht bekannt, ob dies in allen Fällen der Fall ist und welchen Beitrag aktivierte Thrombozyten zu thromboembolischen Ereignissen leisten.
2. Zerebrovaskuläre Thrombose bei kryptogenen und lakunären Schlaganfällen: Bei einem erheblichen Prozentsatz akuter Schlaganfälle besteht echte Unsicherheit hinsichtlich des Vorhandenseins oder Beitrags von aktivierten Blutplättchen und Thrombose zum Hirninfarkt. Dies ist bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall und insbesondere bei lakunärem Schlaganfall der Fall. In der Tat gibt es eine Debatte über den Beitrag von aktivierten Blutplättchen und embolischen oder in situ Thrombus (letzteres könnte ein Ereignis im Endstadium eines beschädigten arteriolen Endothels sein) zu lakunären Schlaganfällen, und dies war aufgrund der Schwierigkeiten bei der Visualisierung aktivierter Blutplättchen und schwer zu lösen Thrombus an mehreren Stellen mit aktuellen nicht-invasiven Bildgebungsverfahren. Diese Studie wird Patienten mit kryptogenen und lakunären Schlaganfällen untersuchen, um den Beweis dafür zu erbringen, ob aktivierte Blutplättchen und Thrombose eine Rolle spielen, und wenn ja, bei welchem ​​Anteil der Patienten dies auftritt und ob es dominante assoziierte klinische Merkmale gibt.