허혈성 뇌졸중의 발병기전에서 혈전색전증의 기원과 역할 (TORPIS)

뇌졸중은 여전히 ​​전 세계 성인의 두 번째 주요 사망 원인이자 가장 흔한 의존성 원인입니다. 뇌졸중의 대부분(80%)은 뇌허혈로 인한 것이며 소수는 지주막하출혈(5%) 또는 뇌내출혈(15%)로 인해 발생합니다.

일부 뇌졸중 분류 시스템은 급성 뇌졸중 치료(TOAST), 원인 분류 시스템(CCS) 및 Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other cause Dissection(ASCOD) 분류의 Org 10172 시험과 같은 추정된 메커니즘을 기반으로 합니다. 이러한 시스템은 개별 환자를 심장색전증, 죽상혈전색전증, 열공(대뇌 천공 세동맥의 내인성 질환으로 인한), 기타 또는 불확실한 뇌졸중 원인에 할당합니다. 그러나 환자의 상당한 비율(최대 25%)은 '미확인' 범주에 남아 있는데, 여러 가지 잠재적 중복 원인이 있거나 불완전하게 조사되었거나 원인이 확인되지 않은 '암호'이기 때문입니다.

잠재성 뇌졸중:

잠재성 뇌졸중은 색전 기원을 가질 수 있으며, 이는 주로 피질 및 여러 혈관 영역에 영향을 미치는 명확한 색전 소스가 있는 환자에서 일반적으로 보이는 뇌경색 패턴에 의해 뒷받침됩니다. 체계적 검토에서 6건의 허혈성 뇌졸중 중 1건이 잠재성(~17%; 범위 9~25%)이었고 첫 번째 허혈성 뇌졸중이 있는 2555명의 환자를 대상으로 한 옥스퍼드 혈관 연구에서 3명 중 1명이 잠재성이었습니다. 불행하게도, 이 환자들은 뇌졸중의 원인이 알려진 환자들과 비교할 수 있는 재발성 허혈성 뇌졸중(5년에 ~25%)의 위험이 높기 때문에 잠재성 뇌졸중에 대한 더 나은 이해와 치료가 필요함을 나타냅니다. 2건의 대규모 무작위 대조 시험에서 직접 경구용 항응고제 요법을 아스피린과 비교하여 잠재성 피질 뇌졸중 환자의 뇌졸중 재발을 예방하고 이러한 뇌졸중의 대부분이 확인되지 않은 심장색전증 원인(특히 발작성 심방 세동)으로 인한 것이라는 가설을 테스트했습니다. 그러나 항응고제 요법은 재발성 뇌졸중을 예방하는 데 아스피린보다 우월하지 않았으며 출혈 위험이 증가했습니다. 따라서 원인불명 뇌졸중 환자에 대한 최적의 예방 전략은 추가 탐색을 위해 열려 있으며 더 나은 환자 계층화(즉, 잠재 혈전색전증이 있는 사람을 선별하고 그 병인을 이해합니다.

열공 뇌졸중:

잠재성 뇌졸중의 원인과 관리에 대한 불확실성뿐만 아니라 병인과 최선의 관리는 뇌졸중의 또 다른 일반적이고 중요한 하위 유형인 열공 뇌졸중에서 잘 이해되지 않고 있습니다. Lacunar 뇌졸중은 전체 허혈성 뇌졸중의 25%를 차지하며 65세 이상의 환자에서 대부분의 출혈성 뇌졸중이지만 병리 생리학에 대한 이해는 여전히 제한적입니다. 역학 연구에 따르면 열공 허혈성 뇌졸중에서는 색전증이 흔하지 않습니다. 색전증이 렌즈상조 동맥으로 들어가는 것이 물리적으로 가능하지만, 실험실 연구에서는 이것이 드문 일임을 시사합니다. 기저핵의 일부 더 큰 열공 경색은 렌즈상조조 동맥의 죽종 폐색 또는 중대뇌 동맥에서 렌즈상조조 동맥으로 들어가는 색전 때문일 수 있습니다. 그러나 색전원인을 적극적으로 찾은 소수의 연구에서 열공뇌졸중 환자와 색전원인의 비율은 11%에 불과했다. 잠재성 뇌졸중 정의는 때때로 열공(작은 피질 하부) 경색을 보여주는 뇌 영상에서 환자를 제외하지만 이는 열공 뇌졸중의 추정된 비색전 원인을 통해 색전 소스를 놓칠 수 있음을 의미합니다. 심장색전성 뇌졸중의 관리가 죽상혈전색전성 뇌졸중의 관리와 상당히 다르고 내인성 소혈관 질환에 대한 대체 관리 전략이 필요하다는 점을 감안할 때 많은 환자에서 허혈성 뇌졸중의 실제 근본 원인을 규명해야 하는 긴급한 미충족 임상적 필요성이 있습니다.

뇌졸중 병인 및 치료 결정:

허혈성 뇌졸중의 기전은 심장색전성(난원공을 가로지르는 심부 정맥 혈전증과 같은 역설적 색전증 포함), 동맥 대 동맥 죽상혈전성 색전증, 급성 중첩 폐색을 동반한 뇌외 또는 두개내 대동맥 죽상경화증, 내인성 소혈관 질환(lacunar) 및 동맥 염증.

급성 뇌졸중 후 환자는 컴퓨터 단층 촬영(CT) 또는 자기 공명 영상(MRI)으로 진단 뇌 영상을 받습니다. CT 또는 MRI 혈관조영술은 중대형 동맥 폐색 또는 죽종성 동측 경동맥 협착을 색전증의 원인으로 식별할 수 있지만 일반적으로 작은 색전증을 나타내거나 혈전색전증의 기원을 직접 시각화할 수 없습니다. 환자는 또한 혈압 측정, 임상 생화학, 심전도, 심초음파, 경동맥 및 척추 동맥 영상을 포함하여 뇌졸중의 잠재적 원인을 식별하기 위해 임상 조사를 거쳐 치료 가능한 경동맥 협착증 또는 일반적으로 도플러 초음파, CT 또는 해부와 같은 기타 병리를 식별합니다. MRI 혈관 조영술 또는 장기간 심전도 모니터링. 젊은 환자(

양전자 방출 단층 촬영 및 컴퓨터 단층 촬영:

CT(PET-CT)와 결합된 양전자 방출 단층 촬영은 어떤 방사성 추적자가 사용되는지에 따라 특정 질병 과정에 맞춰질 수 있는 기능적 이미징과 해부학적 융합을 제공합니다. 최근 연구자들은 추적자 18F-불화나트륨을 사용하여 다양한 심혈관 질환 과정에서 미세석회화를 연구하여 관상동맥 플라크, 경동맥 플라크, 복부 대동맥류 및 석회화 대동맥 협착증에서 질병 활동을 성공적으로 강조했습니다. 그러나 이러한 기술은 방사성 추적자의 특성에 따라 다른 병태생리학적 과정에 적용될 수 있습니다. PET의 가장 큰 장점은 정교한 감도와 작은 영역의 질병 활동도 감지할 수 있는 능력입니다.

혈소판 생물학 및 18F-GP1:

혈소판의 활성화 및 침착은 특히 동맥 순환에서 인간 혈전 형성의 주요 원인입니다. 당단백질 IIb/IIIa 수용체는 활성화된 혈소판에서 발현되며 혈소판 응집의 피브린 가교 과정에서 핵심입니다. 또한 고위험 경피적 관상동맥 중재술을 위한 일상적인 임상 실습에서 사용되는 항혈소판 요법의 대상이기도 합니다. 혈전 추적자, 18F-GP1은 엘라로피반의 파생물이며 활성화된 당단백질 IIb/IIIa 수용체에 대해 높고 특이적인 결합 친화력을 가지고 있습니다. Cynomolgus 원숭이 연구에서 18F-GP1은 급성 정맥 및 동맥 혈전에 결합합니다. 그것은 최근 생체 내 동맥 및 정맥 혈전증을 식별하는 매우 민감한 방법임을 확인하는 예비 인간 임상 연구를 거쳤습니다. 연구자들은 18F-GP1을 사용하여 예비 연구를 수행했으며 심근 경색, 폐 혈전색전증, 심부 정맥 혈전증 및 관상 동맥 혈전증에 따른 좌심실 혈전을 포함하는 다양한 조건에서 혈관 내 혈전증을 검출할 수 있는 우수한 생체 내 결합 특성을 가지고 있음을 입증했습니다.

연구 목표:

이 프로젝트의 목적은 허혈성 뇌졸중의 다양한 하위 범주의 메커니즘에 대한 활성화된 혈소판의 기여도를 확립하는 것입니다. 연구자들은 원인불명 뇌졸중 및 열공 뇌졸중 환자를 포함하여 허혈성 뇌졸중 환자의 혈전 색전증에서 활성화된 혈소판의 빈도와 분포를 확립할 것입니다. 이것은 뇌졸중 하위 유형의 병태생리학 및 메커니즘을 알리고 혈소판 활성화의 출처와 기원을 확립할 것입니다.

연구 가설:

허혈성 뇌졸중 환자에서 연구자들은 비침습적 18F-GP1 이미징이 다음을 수행할 것이라는 가설을 세웁니다.

1. 허혈성 뇌졸중 환자의 혈전색전증에 대한 활성화된 혈소판의 원인과 기여도를 확인합니다.
2. 허혈성 뇌졸중의 하위 유형에서 활성화된 혈소판의 빈도와 분포를 설정합니다.
3. 뇌졸중 환자 관리에 영향을 미칠 가능성이 있습니다.

연구의 근거:

1. 혈전색전증의 기원 및 출처: 현재까지 일부 기술 및 임상 평가에서는 혈전색전증의 출처에 대해 가정합니다. 더욱이, 중요한 비율의 환자는 색전증의 명확한 원인이나 뇌졸중의 원인이 없습니다. 예를 들어, 심방 세동 환자에게 발생하는 뇌졸중은 종종 심방 부속기 또는 판막의 혈전이 있다고 가정합니다. 그러나 이것이 모든 경우에 해당하는지 여부와 활성화된 혈소판이 혈전색전증에 기여하는 바는 무엇인지는 알 수 없습니다.
2. 잠복성 및 열공성 뇌졸중의 뇌혈관 혈전증: 급성 뇌졸중의 상당 부분에서 활성화된 혈소판의 존재 또는 뇌경색에 대한 혈전증의 기여에 관한 실질적인 불확실성이 있습니다. 잠재성 뇌졸중, 특히 열공 뇌졸중 환자의 경우에 해당합니다. 실제로 활성화된 혈소판과 색전성 또는 제자리 혈전(후자는 손상된 세동맥 내피에 대한 말기 사건일 수 있음)이 열공 뇌졸중에 기여하는지에 대한 논쟁이 있으며 이것은 활성화된 혈소판을 시각화하는 어려움과 현재의 비침습적 이미지 기술로 여러 위치에서 혈전. 이 연구는 활성화된 혈소판과 혈전증이 역할을 하는지, 만약 그렇다면, 이것이 발생하는 환자의 비율과 지배적인 관련 임상 특징이 있는지 여부에 대한 증거를 확립하기 위해 잠복성 및 열공성 뇌졸중 환자를 평가할 것입니다.