Opprinnelsen og rollen til tromboembolisme i patogenesen av iskemisk hjerneslag (TORPIS)

Hjerneslag er fortsatt den nest største dødsårsaken og den vanligste årsaken til avhengighet hos voksne over hele verden. De fleste slag (80 %) skyldes cerebral iskemi, med en minoritet forårsaket av subaraknoidal (5 %) eller intracerebral (15 %) blødning.

Noen slagklassifiseringssystemer er basert på den antatte mekanismen, slik som Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), Causative Classification System (CCS) og klassifikasjonene Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other cause Dissection (ASCOD). Disse systemene tildeler individuelle pasienter kardioemboliske, aterotromboemboliske, lacunariske (på grunn av iboende sykdom i de cerebrale perforerende arteriolene), andre eller usikre årsaker til hjerneslag. Imidlertid forblir en betydelig andel av pasientene (opptil 25 %) i kategorien 'ubestemt', fordi de har flere potensielle overlappende årsaker, er ufullstendig undersøkt eller er 'kryptogene' der ingen årsak er identifisert.

Kryptogent slag:

Kryptogent hjerneslag kan ha en embolisk opprinnelse, støttet av et mønster av hjerneinfarkt som vanligvis sees hos pasienter med en bestemt embolisk kilde: hovedsakelig kortikalt og påvirker flere vaskulære territorier. I en systematisk oversikt var 1 av 6 iskemiske slag kryptogene (~17 %; område 9 til 25%), og i Oxford Vascular Study av 2555 pasienter med et første iskemisk hjerneslag var 1 av 3 kryptogene. Dessverre har disse pasientene en høy risiko for tilbakevendende iskemisk hjerneslag (~25 % ved 5 år) som er sammenlignbar med de med kjente årsaker til hjerneslag, noe som indikerer behovet for bedre forståelse og behandling av kryptogent hjerneslag. To store randomiserte kontrollerte studier sammenlignet direkte orale antikoagulasjonsterapier med aspirin for å forhindre tilbakefall av hjerneslag hos pasienter med kortikale kryptogene slag, og testet hypotesen om at mange av disse slagene skyldtes en uidentifisert kardioembolisk kilde (spesielt paroksysmal atrieflimmer). Antikoagulerende terapier var imidlertid ikke overlegne aspirin når det gjaldt å forhindre tilbakevendende hjerneslag og hadde en økt risiko for blødning. Dermed forblir den optimale forebyggende strategien hos pasienter med kryptogent hjerneslag åpen for videre utforskning, og krever sannsynligvis bedre pasientstratifisering (dvs. velge ut de med okkult tromboemboli) og forståelse av patogenesen.

Lacunar Stroke:

I tillegg til usikkerheten som eksisterer rundt årsaker og behandling av kryptogent hjerneslag, er etiologien og beste behandling fortsatt dårlig forstått i en annen vanlig og viktig undertype av hjerneslag, lakunart slag. Lacunar hjerneslag utgjør 25 % av alle iskemiske slag og de fleste blødende slag hos pasienter over 65 år, men forståelsen av dets patofysiologi er fortsatt begrenset. Epidemiologiske studier indikerer at emboli er uvanlig ved lakunarisk iskemisk slag. Selv om det er fysisk mulig for emboli å komme inn i de lenticulostriate arteriene, tyder laboratoriestudier på at dette er sjeldent. Noen større lakunære infarkter i basalgangliene kan skyldes ateromatøs okklusjon av en lenticulostriate arterie eller en embolus som går inn i en lenticulostriate arterie fra den midtre cerebrale arterie. Men i de få studiene der det aktivt ble søkt etter emboliske kilder, var prosentandelen av pasienter med lakunart slag og en kilde til embolier bare 11 %. Kryptogene slagdefinisjoner ekskluderer noen ganger pasienter med hjerneavbildning som viser lakunære (små subkortikale) infarkter, men dette betyr at emboliske kilder kan gå glipp av antatte ikke-emboliske årsaker til lakunart slag. Gitt at behandling av kardioembolisk hjerneslag er ganske annerledes enn for aterotromboembolisk hjerneslag, og at iboende småkarsykdom ser ut til å trenge en alternativ behandlingsstrategi, er det et presserende udekket klinisk behov for å fastslå den faktiske underliggende årsaken til et iskemisk slag hos mange pasienter.

Bestemmelse av hjerneslag etiologi og behandling:

Mekanismene som ligger til grunn for iskemisk hjerneslag kan deles inn i kardio-embolisk (inkludert paradoksal emboli, som dype venetromboser som krysser patent foramen ovale), arterie-til-arterie aterotrombotisk emboli, ekstra- eller intrakraniell aterosklerose med stor arterie med akutt okklusjon, indre småkarsykdom (lacunar) og arteriell betennelse.

Etter akutt hjerneslag gjennomgår pasienter diagnostisk hjerneavbildning med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI). CT- eller MR-angiografi kan identifisere et punkt med middels til stor arteriell obstruksjon eller ateromatøs ipsilateral carotisstenose som en sannsynlig kilde til emboli, men de er vanligvis ikke i stand til å vise små embolier eller direkte visualisere opprinnelsen til tromboembolen. Pasienter vil også gjennomgå kliniske undersøkelser for å identifisere potensielle årsaker til hjerneslag, inkludert blodtrykksmåling, klinisk biokjemi, elektrokardiogram, ekkokardiografi og carotis- og vertebral arterieavbildning for å identifisere behandlingsbar symptomatisk carotisstenose eller andre patologier som disseksjon, vanligvis med Doppler-ultralyd, CT eller MR-angiografi eller langvarig elektrokardiogramovervåking. Hos yngre pasienter (

Positronemisjonstomografi og computertomografi:

Positronemisjonstomografi kombinert med CT (PET-CT) smelter sammen anatomisk med funksjonell avbildning som kan skreddersys til en spesifikk sykdomsprosess avhengig av hvilken radiotracer som brukes. Nylig har etterforskerne brukt sporstoffet 18F-natriumfluorid til å studere mikrokalsifisering i en rekke kardiovaskulære sykdomsprosesser, og fremhever med suksess sykdomsaktivitet i koronararterieplakk, carotisarterieplakk, abdominale aortaaneurismer og forkalket aortastenose. Imidlertid kan slike teknikker brukes på andre patofysiologiske prosesser avhengig av radiosporerens egenskaper. Den store styrken til PET er dens utsøkte følsomhet og evne til å oppdage selv små områder med sykdomsaktivitet.

Blodplatebiologi og 18F-GP1:

Aktivering og avsetning av blodplater er viktige bidragsytere til menneskelig trombedannelse, spesielt i den arterielle sirkulasjonen. Glykoprotein IIb/IIIa-reseptoren uttrykkes på aktiverte blodplater og er nøkkelen i fibrintverrbindingsprosessen for blodplateaggregering. Det er også målet for anti-blodplatebehandling brukt i rutinemessig klinisk praksis for høyrisiko perkutan koronar intervensjon. Trombesporeren, 18F-GP1, er et derivat av elarofiban og har en høy og spesifikk bindingsaffinitet for den aktiverte glykoprotein IIb/IIIa-reseptoren. I studier av Cynomolgus-aper binder 18F-GP1 seg til akutte venøse og arterielle tromber. Det har nylig gjennomgått foreløpige humane kliniske studier som bekrefter at det er en svært sensitiv metode for å identifisere in vivo arteriell og venøs trombose. Etterforskerne har utført foreløpige studier ved bruk av 18F-GP1 og har vist at den har utmerkede in vivo-bindingsegenskaper som muliggjør påvisning av intravaskulær trombose i en rekke tilstander, inkludert venstre ventrikkel-trombose etter hjerteinfarkt, lungetromboembolisme, dyp venetrombose og koronar trombose.

Studiemål:

Målet med dette prosjektet er å etablere bidraget til aktiverte blodplater til mekanismen til ulike underkategorier av iskemisk hjerneslag. Etterforskerne vil fastslå frekvensen og distribusjonen av aktiverte blodplater i tromboembolier hos pasienter med iskemisk hjerneslag, inkludert de med kryptogent hjerneslag og lakunart slag. Dette vil informere patofysiologien og mekanismen til slagundertyper og etablere kilder og opphav til blodplateaktivering.

Forskningshypotese:

Hos pasienter med iskemisk hjerneslag antar etterforskerne at ikke-invasiv 18F-GP1-avbildning vil:

1. Identifiser opprinnelsen og bidraget til aktiverte blodplater til tromboembolisme hos pasienter med iskemisk hjerneslag.
2. Etablere frekvensen og distribusjonen av aktiverte blodplater i undertyper av iskemiske slag.
3. Har potensial til å påvirke behandlingen av pasienter med hjerneslag.

Begrunnelse for studier:

1. Opprinnelse og kilde til tromboembolisme: Til dags dato har noen teknikker og kliniske vurderinger gjort antagelser om kilden til tromboemboli. Dessuten har en viktig andel av pasientene ingen klar kilde til emboli eller årsak til hjerneslaget. For eksempel antas hjerneslag som oppstår hos pasienter med atrieflimmer ofte å ha trombe fra atrievedhenget eller en klaffe. Det er imidlertid ukjent om dette er situasjonen i alle tilfeller og hva som er bidraget fra aktiverte blodplater til tromboemboliske hendelser.
2. Cerebrovaskulær trombose ved kryptogene og lakunære slag: I en betydelig prosentandel av akutte slag er det reell usikkerhet angående tilstedeværelsen eller bidraget til aktiverte blodplater og trombose til hjerneinfarkt. Dette er tilfellet for pasienter med kryptogent hjerneslag og spesielt for lakunært hjerneslag. Det er faktisk debatt om bidraget av aktiverte blodplater og embolisk eller in situ trombe (sistnevnte kan være en sluttstadiehendelse på et skadet arteriolært endotel) til lakunære slag, og dette har vært vanskelig å løse på grunn av vanskelighetene med å visualisere aktiverte blodplater og trombe på flere steder med gjeldende ikke-invasive bildeteknikker. Denne studien vil vurdere pasienter med kryptogene og lakunære hjerneslag for å fastslå bevis på om aktiverte blodplater og trombose spiller en rolle, og i så fall i hvilken andel av pasientene dette forekommer og om det er noen dominerende assosierte kliniske trekk.