A thromboembolia eredete és szerepe az ischaemiás stroke patogenezisében (TORPIS)

A stroke továbbra is a második vezető halálok és a leggyakoribb függőségi ok a felnőttek körében világszerte. A stroke-ok többsége (80%) agyi ischaemia következménye, kisebb részben subarachnoidális (5%) vagy intracerebrális (15%) vérzés.

Egyes stroke-osztályozási rendszerek a feltételezett mechanizmuson alapulnak, mint például az Org 10172 vizsgálata az Acute Stroke Treatment (TOAST), a Causative Classification System (CCS) és az Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Egyéb okok Dissection (ASCOD) osztályozása. Ezek a rendszerek az egyes betegeket kardioemboliás, atherotromboemboliás, lacunáris (az agyi perforáló arteriolák belső betegsége miatt), egyéb vagy bizonytalan stroke-okba sorolják. A betegek jelentős része (legfeljebb 25%) azonban továbbra is a „meghatározatlan” kategóriába tartozik, mivel több lehetséges átfedő okuk van, nincs teljesen kivizsgálva, vagy „kriptogén”, ha nem azonosították az okot.

Kriptogén stroke:

A kriptogén stroke embóliás eredetű lehet, amelyet az agyi infarktus mintázata támaszt alá, amely jellemzően határozott embóliás forrású betegeknél észlelhető: főként corticalis és több vaszkuláris területet érint. Egy szisztematikus áttekintésben 6 ischaemiás stroke-ból 1 volt kriptogén (~17%; 9-25%), és a 2555 első ischaemiás stroke-on átesett beteg oxfordi vascularis vizsgálatában minden harmadik kriptogén volt. Sajnos ezeknél a betegeknél magas az ismétlődő ischaemiás stroke kockázata (~25% 5 éves korban), ami összehasonlítható azokkal, akiknél ismert a stroke oka, ami azt jelzi, hogy a kriptogén stroke jobb megértésére és kezelésére van szükség. Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban a közvetlen orális antikoaguláns terápiákat hasonlították össze aszpirinnel, hogy megelőzzék a stroke kiújulását agykérgi kriptogén stroke-ban szenvedő betegeknél, tesztelve azt a hipotézist, hogy ezek közül a stroke-ok közül sok egy azonosítatlan kardioembóliás forrás (különösen paroxizmális pitvarfibrilláció) következménye. Az antikoaguláns terápiák azonban nem voltak jobbak az aszpirinnél a kiújuló stroke megelőzésében, és megnövekedett a vérzés kockázata. Így a kriptogén stroke-ban szenvedő betegek optimális megelőző stratégiája továbbra is nyitva áll a további feltárás előtt, és valószínűleg jobb betegrétegezést igényel (pl. az okkult thromboemboliában szenvedők kiválasztása) és patogenezisének megértése.

Lacunar Stroke:

A kriptogén stroke okai és kezelése körüli bizonytalanság mellett a stroke másik gyakori és fontos altípusa, a lacunar stroke etiológiája és legjobb kezelése továbbra is rosszul ismert. A lacunar stroke az összes ischaemiás stroke és a legtöbb haemorrhagiás stroke 25%-át teszi ki a 65 év feletti betegeknél, de patofiziológiájának ismerete továbbra is korlátozott. Epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az embóliák nem gyakoriak a lacunaris ischaemiás stroke-ban. Bár fizikailag lehetséges, hogy az embólia behatoljon a lencse-artériákba, a laboratóriumi vizsgálatok azt sugallják, hogy ez ritka. A bazális ganglionokban előforduló nagyobb lacunaris infarktusok oka lehet az artéria lenticulostriate atheromatosus elzáródása vagy a középső agyi artériából az artériába lenticulostriatusba belépő embolus. Abban a néhány tanulmányban azonban, ahol aktívan keresték az embóliás forrásokat, a lacunáris stroke-ban és az embóliás forrásban szenvedő betegek aránya csak 11% volt. A kriptogén stroke definíciói néha kizárják azokat a betegeket, akiknek agyi képalkotása lacunáris (kis szubkortikális) infarktust mutat, de ez azt jelenti, hogy a lacunáris stroke feltételezett nem embóliás okai miatt az embóliás források hiányozhatnak. Tekintettel arra, hogy a kardioemboliás stroke kezelése teljesen eltér az atherothromboemboliás stroke kezelésétől, és úgy tűnik, hogy az intrinsic kisérbetegség alternatív kezelési stratégiát igényel, sürgős kielégítetlen klinikai igény van az ischaemiás stroke tényleges kiváltó okának meghatározására sok betegnél.

A stroke etiológiájának meghatározása és kezelése:

Az ischaemiás stroke hátterében álló mechanizmusok kardioemboliás (beleértve a paradox embóliát, például a nyitott foramen ovale-t keresztező mélyvénás trombózisokat), artériák közötti atherothromboticus embóliákra, extra- vagy intracranialis nagyartériás atherosclerosisra oszthatók akut egymásra helyezett elzáródással, belső kisérbetegség (lacunar) és artériás gyulladás.

Akut stroke után a betegek diagnosztikus agyi képalkotáson esnek át számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI). A CT vagy MRI angiográfia közepes vagy nagy artériás elzáródást vagy atheromatosus ipsilateralis carotis szűkületet azonosíthat az embólia valószínű forrásaként, de általában nem képesek kis méretű embóliák kimutatására vagy a thromboembolus eredetének közvetlen megjelenítésére. A betegeket klinikai vizsgálatoknak is alávetik a stroke lehetséges okainak azonosítása érdekében, beleértve a vérnyomásmérést, a klinikai biokémiát, az elektrokardiogramot, az echokardiográfiát, valamint a carotis és a vertebralis artériák képalkotását, hogy azonosítsák a kezelhető tüneti carotis szűkületet vagy más patológiákat, például a disszekciót, általában Doppler ultrahanggal, CT-vel vagy CT-vel. MRI angiográfia vagy hosszan tartó elektrokardiogram monitorozás. Fiatalabb betegeknél (

Pozitron emissziós tomográfia és számítógépes tomográfia:

A CT-vel kombinált pozitronemissziós tomográfia (PET-CT) egyesíti az anatómiai képalkotást a funkcionális képalkotással, amely egy adott betegségfolyamathoz igazítható attól függően, hogy melyik radiotracert használják. A közelmúltban a kutatók a nyomjelző 18F-nátrium-fluoridot használták a mikrokalcifikáció tanulmányozására számos szív- és érrendszeri betegségben, sikeresen kiemelve a betegség aktivitását a koszorúér plakk, a nyaki verőér plakk, a hasi aorta aneurizmák és a meszes aorta szűkület esetében. Az ilyen technikák azonban a radiotracer tulajdonságaitól függően más patofiziológiai folyamatokban is alkalmazhatók. A PET nagy erőssége a rendkívüli érzékenysége és a betegség aktivitásának kis területeinek kimutatására való képessége.

Thrombocytabiológia és 18F-GP1:

A vérlemezkék aktiválódása és lerakódása nagymértékben hozzájárul az emberi trombusképződéshez, különösen az artériás keringésben. A glikoprotein IIb/IIIa receptor az aktivált thrombocytákon expresszálódik, és kulcsfontosságú a vérlemezke-aggregáció fibrin-keresztkötési folyamatában. A magas kockázatú perkután koszorúér-beavatkozások rutin klinikai gyakorlatában alkalmazott trombocita-ellenes terápia célpontja is. A thrombus nyomkövető, a 18F-GP1, az elarofiban származéka, és nagy és specifikus kötődési affinitással rendelkezik az aktivált glikoprotein IIb/IIIa receptorhoz. Cynomolgus majmokon végzett vizsgálatokban a 18F-GP1 akut vénás és artériás trombusokhoz kötődik. A közelmúltban előzetes humán klinikai vizsgálatokon esett át, amelyek megerősítették, hogy rendkívül érzékeny módszer az in vivo artériás és vénás trombózis azonosítására. A kutatók előzetes vizsgálatokat végeztek a 18F-GP1 felhasználásával, és bebizonyították, hogy kiváló in vivo kötődési tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek lehetővé teszik az intravaszkuláris trombózis kimutatását számos körülmény között, beleértve a szívinfarktust követő bal kamrai thrombust, tüdőthromboemboliát, mélyvénás trombózist és koszorúér-trombózist.

Tanulmányi célok:

A projekt célja az aktivált vérlemezkék hozzájárulása az ischaemiás stroke különböző alkategóriáinak mechanizmusához. A kutatók megállapítják az aktivált vérlemezkék gyakoriságát és eloszlását ischaemiás stroke-ban szenvedő betegek thromboemboliájában, beleértve a kriptogén stroke-ot és a lacunáris stroke-ot is. Ez tájékoztat a stroke altípusok patofiziológiájáról és mechanizmusáról, valamint meghatározza a vérlemezke-aktiváció forrásait és eredetét.

Kutatási hipotézis:

Az ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél a kutatók azt feltételezik, hogy a nem invazív 18F-GP1 képalkotás:

1. Határozza meg az aktivált vérlemezkék eredetét és hozzájárulását a thromboemboliához ischaemiás stroke-ban szenvedő betegeknél.
2. Határozza meg az aktivált vérlemezkék gyakoriságát és eloszlását az ischaemiás stroke altípusaiban.
3. Befolyásolhatja a stroke-ban szenvedő betegek kezelését.

A tanulmány indoklása:

1. A thromboembolia eredete és forrása: A mai napig egyes technikák és klinikai értékelések feltételezéseket tesznek a thromboembolia forrásáról. Ráadásul a betegek jelentős részének nincs egyértelmű embólia forrása vagy szélütésének oka. Például a pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél előforduló stroke-okról gyakran feltételezik, hogy a pitvarfüggelékből vagy egy billentyűből származó trombus van. Nem ismert azonban, hogy ez minden esetben így van-e, és mi az aktivált vérlemezkék hozzájárulása a thromboemboliás eseményekhez.
2. Cerebrovaszkuláris trombózis kriptogén és lacunáris stroke esetén: Az akut stroke-ok jelentős százalékában valódi bizonytalanság van az aktivált vérlemezkék és a trombózis agyi infarktushoz való hozzájárulását illetően. Ez a helyzet a kriptogén stroke-ban és különösen a lacunáris stroke-ban szenvedő betegeknél. Valójában vita folyik arról, hogy az aktivált vérlemezkék és az embóliás vagy in situ thrombus (utóbbi végstádiumú esemény lehet a sérült arterioláris endotéliumon) milyen mértékben járul hozzá a lacunaris stroke-okhoz, és ezt nehéz volt megoldani az aktivált vérlemezkék vizualizálásának nehézségei miatt. thrombus több helyen a jelenlegi non-invazív képalkotási technikákkal. Ez a tanulmány a kriptogén és lacunáris stroke-ban szenvedő betegeket értékeli annak megállapítása érdekében, hogy az aktivált vérlemezkék és a trombózis szerepet játszanak-e, és ha igen, akkor ez a betegek milyen arányában fordul elő, és vannak-e domináns kapcsolódó klinikai tünetek.