Ursprunget och rollen av tromboembolism i patogenesen av ischemisk stroke (TORPIS)

Stroke är fortfarande den näst vanligaste dödsorsaken och den vanligaste orsaken till beroende hos vuxna i världen. Majoriteten av stroke (80 %) beror på cerebral ischemi med en minoritet orsakad av subaraknoidal (5 %) eller intracerebral (15 %) blödning.

Vissa strokeklassificeringssystem är baserade på den förmodade mekanismen, såsom Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), Causative Classification System (CCS) och klassificeringarna Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other cause Dissection (ASCOD). Dessa system tilldelar individuella patienter kardioemboliska, aterotromboemboliska, lacunariska (på grund av inneboende sjukdom i de cerebrala perforerande arteriolerna), andra eller osäkra orsaker till stroke. En betydande andel av patienterna (upp till 25 %) förblir dock i kategorin "obestämd" eftersom de har flera potentiella överlappande orsaker, är ofullständigt undersökta eller är "kryptogena" där ingen orsak har identifierats.

Kryptogen stroke:

Kryptogen stroke kan ha ett emboliskt ursprung, som stöds av ett mönster av hjärninfarkt som vanligtvis ses hos patienter med en bestämd embolisk källa: huvudsakligen kortikal och påverkar flera vaskulära territorier. I en systematisk översikt var 1 av 6 ischemiska stroke kryptogena (~17%; intervall 9 till 25%) och i Oxford Vascular Study av 2555 patienter med en första ischemisk stroke var 1 av 3 kryptogena. Tyvärr har dessa patienter en hög risk för återkommande ischemisk stroke (~25 % vid 5 år) som är jämförbar med de med kända orsaker till stroke, vilket indikerar behovet av bättre förståelse och behandling av kryptogen stroke. Två stora randomiserade kontrollerade studier jämförde direkta orala antikoagulantiaterapier med aspirin för att förhindra återfall av stroke hos patienter med kortikala kryptogena stroke, och testade hypotesen att många av dessa stroke berodde på en oidentifierad kardioembolisk källa (särskilt paroxysmalt förmaksflimmer). Antikoagulerande terapier var dock inte överlägsna aspirin för att förhindra återkommande stroke och medförde en ökad risk för blödning. Således förblir den optimala förebyggande strategin hos patienter med kryptogen stroke öppen för ytterligare utforskning och kräver sannolikt bättre patientstratifiering (dvs. välja ut dem med ockult tromboembolism) och förståelse för dess patogenes.

Lacunar Stroke:

Förutom den osäkerhet som finns kring orsaker och hantering av kryptogen stroke, är etiologin och bästa hanteringen fortfarande dåligt förstådd i en annan vanlig och viktig undertyp av stroke, lakunar stroke. Lacunar stroke står för 25 % av alla ischemiska stroke och de flesta hemorragiska stroke hos patienter över 65 år, men förståelsen för dess patofysiologi är fortfarande begränsad. Epidemiologiska studier indikerar att emboli är ovanligt vid lakunär ischemisk stroke. Även om det är fysiskt möjligt för emboli att komma in i de lenticulostriate artärerna, tyder laboratoriestudier på att detta är sällsynt. Vissa större lakunära infarkter i basalganglierna kan bero på ateromatös ocklusion av en linsartär eller en embolus som kommer in i en linsartär från den mellersta hjärnartären. Men i de få studier där emboliska källor aktivt söktes, var andelen patienter med lakunär stroke och en källa till emboli endast 11 %. Kryptogena strokedefinitioner utesluter ibland patienter med hjärnavbildning som visar lakunära (små subkortikala) infarkter, men detta innebär att emboliska källor kan missas på grund av förmodade icke-emboliska orsaker till lakunar stroke. Med tanke på att hanteringen av kardioembolisk stroke är helt annorlunda än den för aterotromboembolisk stroke och att den inneboende småkärlsjukdomen verkar behöva en alternativ hanteringsstrategi, finns det ett akut ouppfyllt kliniskt behov av att fastställa den faktiska bakomliggande orsaken till en ischemisk stroke hos många patienter.

Fastställande av stroke etiologi och behandling:

Mekanismerna bakom ischemisk stroke kan delas in i kardio-embolisk (inklusive paradoxal emboli, såsom djupa ventromboser som korsar patent foramen ovale), artär-till-artär aterotrombotisk emboli, extra- eller intrakraniell storartär ateroskleros med akut occlusion, inneboende småkärlsjukdom (lacunar) och arteriell inflammation.

Efter akut stroke genomgår patienter diagnostisk hjärnavbildning med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT). CT- eller MRI-angiografi kan identifiera en punkt med medelstor till stor arteriell obstruktion eller ateromatös ipsilateral karotisstenos som en trolig källa till emboli, men de kan vanligtvis inte visa små emboli eller direkt visualisera tromboembolens ursprung. Patienterna kommer också att genomgå kliniska undersökningar för att identifiera potentiella orsaker till stroke, inklusive blodtrycksmätning, klinisk biokemi, elektrokardiogram, ekokardiografi och carotis- och vertebrala artäravbildningar för att identifiera behandlingsbar symptomatisk karotisstenos eller andra patologier såsom dissektion, vanligtvis med Doppler-ultraljud, CT eller MRT-angiografi eller långvarig elektrokardiogramövervakning. Hos yngre patienter (

Positronemissionstomografi och datortomografi:

Positronemissionstomografi kombinerat med CT (PET-CT) förenar anatomisk med funktionell avbildning som kan skräddarsys till en specifik sjukdomsprocess beroende på vilket radiospårämne som används. Nyligen har forskarna använt spårämnet 18F-natriumfluorid för att studera mikroförkalkning i en rad kardiovaskulära sjukdomsprocesser, och framgångsrikt belysa sjukdomsaktivitet i kransartärplack, halspulsådersplack, abdominala aortaaneurysm och förkalkad aortastenos. Sådana tekniker kan emellertid tillämpas på andra patofysiologiska processer beroende på radiospårämnets egenskaper. Den stora styrkan med PET är dess utsökta känslighet och förmåga att upptäcka även små områden med sjukdomsaktivitet.

Trombocytbiologi och 18F-GP1:

Aktiveringen och avsättningen av blodplättar är viktiga bidragsgivare till human trombbildning, särskilt i den arteriella cirkulationen. Glykoprotein IIb/IIIa-receptorn uttrycks på aktiverade blodplättar och är nyckeln i fibrintvärbindningsprocessen för trombocytaggregation. Det är också målet för trombocytbehandling som används i rutinmässig klinisk praxis för perkutan kranskärlsintervention med hög risk. Trombspårämnet, 18F-GP1, är ett derivat av elarofiban och har en hög och specifik bindningsaffinitet för den aktiverade glykoprotein IIb/IIIa-receptorn. I studier av Cynomolgus-apor binder 18F-GP1 till akuta venösa och arteriella tromber. Det har nyligen genomgått preliminära humana kliniska studier som bekräftar att det är en mycket känslig metod för att identifiera in vivo arteriell och venös trombos. Utredarna har genomfört preliminära studier med användning av 18F-GP1 och har visat att den har utmärkta in vivo-bindningsegenskaper som möjliggör detektering av intravaskulär trombos i en rad tillstånd, inklusive vänsterkammartrombus efter hjärtinfarkt, lungtromboembolism, djup ventrombos och kranskärlstrombos.

Studiemål:

Syftet med detta projekt är att fastställa bidraget från aktiverade blodplättar till mekanismen för olika underkategorier av ischemisk stroke. Utredarna kommer att fastställa frekvensen och fördelningen av aktiverade blodplättar i tromboembolier hos patienter med ischemisk stroke inklusive de med kryptogen stroke och lakunar stroke. Detta kommer att informera patofysiologin och mekanismen för strokesubtyper och fastställa källor och ursprung för trombocytaktivering.

Forskningshypotes:

Hos patienter med ischemisk stroke antar utredarna att icke-invasiv 18F-GP1-avbildning kommer:

1. Identifiera ursprunget och bidraget av aktiverade blodplättar till tromboembolism hos patienter med ischemisk stroke.
2. Fastställ frekvensen och fördelningen av aktiverade blodplättar i subtyper av ischemiska stroke.
3. Har potential att påverka behandlingen av patienter med stroke.

Skäl för studier:

1. Ursprung och källa till tromboembolism: Hittills har vissa tekniker och kliniska bedömningar gjort antaganden om källan till tromboemboli. Dessutom har en viktig del av patienterna ingen tydlig källa till emboli eller orsak till stroke. Till exempel antas stroke som inträffar patienter i förmaksflimmer ofta ha tromb från förmaksbihanget eller en klaff. Det är dock okänt om detta är fallet i alla fall och vad som är bidraget från aktiverade blodplättar till tromboemboliska händelser.
2. Cerebrovaskulär trombos vid kryptogena och lakunära stroke: I en betydande andel av akuta stroke finns det verklig osäkerhet angående närvaron eller bidraget av aktiverade blodplättar och tromboser till hjärninfarkt. Detta är fallet för patienter med kryptogen stroke och speciellt för lakunar stroke. Det finns faktiskt en debatt om bidraget från aktiverade trombocyter och embolisk eller in situ trombos (den senare kan vara en händelse i slutstadiet på ett skadat arteriolärt endotel) till lakunära stroke och detta har varit svårt att lösa på grund av svårigheterna att visualisera aktiverade trombocyter och tromb på flera platser med nuvarande icke-invasiva bildtekniker. Denna studie kommer att utvärdera patienter med kryptogena och lakunära stroke för att fastställa bevis på om aktiverade blodplättar och tromboser spelar en roll, och i så fall i vilken andel av patienterna detta inträffar och om det finns några dominerande associerade kliniska egenskaper.