L'origine e il ruolo del tromboembolismo nella patogenesi dell'ictus ischemico (TORPIS)

L'ictus rimane la seconda causa di morte e la più comune causa di dipendenza negli adulti in tutto il mondo. La maggior parte degli ictus (80%) è dovuta a ischemia cerebrale con una minoranza causata da emorragia subaracnoidea (5%) o intracerebrale (15%).

Alcuni sistemi di classificazione dell'ictus si basano sul presunto meccanismo, come il Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), il Causative Classification System (CCS) e le classificazioni Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other cause Dissection (ASCOD). Questi sistemi assegnano i singoli pazienti a cause cardioemboliche, aterotromboemboliche, lacunari (dovute a malattia intrinseca delle arteriole perforanti cerebrali), altre o incerte. Tuttavia, una percentuale sostanziale di pazienti (fino al 25%) rimane nella categoria "indeterminata", perché hanno diverse potenziali cause sovrapposte, sono indagati in modo incompleto o sono "criptogenici" dove non è stata identificata alcuna causa.

Ictus criptogenico:

L'ictus criptogenico può avere un'origine embolica, supportata da un modello di infarto cerebrale tipicamente osservato in pazienti con una fonte embolica definita: principalmente corticale e che interessa più territori vascolari. In una revisione sistematica, 1 ictus ischemico su 6 era criptogenico (~17%; range da 9 a 25%) e nell'Oxford Vascular Study di 2555 pazienti con un primo ictus ischemico, 1 su 3 era criptogenetico. Sfortunatamente, questi pazienti hanno un alto rischio di ictus ischemico ricorrente (~ 25% a 5 anni) che è paragonabile a quelli con cause note di ictus, indicando la necessità di una migliore comprensione e trattamento dell'ictus criptogenetico. Due ampi studi randomizzati controllati hanno confrontato le terapie anticoagulanti orali dirette con l'aspirina per prevenire le recidive di ictus in pazienti con ictus corticale criptogenico, testando l'ipotesi che molti di questi ictus fossero dovuti a una fonte cardioembolica non identificata (in particolare la fibrillazione atriale parossistica). Tuttavia, le terapie anticoagulanti non erano superiori all'aspirina nella prevenzione dell'ictus ricorrente e comportavano un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, la strategia preventiva ottimale nei pazienti con ictus criptogenetico rimane aperta per ulteriori esplorazioni e probabilmente richiede una migliore stratificazione dei pazienti (ad es. selezionando quelli con tromboembolismo occulto) e comprensione della sua patogenesi.

Ictus lacunare:

Oltre all'incertezza esistente sulle cause e sulla gestione dell'ictus criptogenetico, l'eziologia e la migliore gestione rimangono poco conosciute in un altro sottotipo comune e importante di ictus, l'ictus lacunare. L'ictus lacunare rappresenta il 25% di tutti gli ictus ischemici e della maggior parte degli ictus emorragici nei pazienti di età superiore ai 65 anni, ma la comprensione della sua fisiopatologia rimane limitata. Studi epidemiologici indicano che gli emboli sono rari nell'ictus ischemico lacunare. Mentre è fisicamente possibile che gli emboli entrino nelle arterie lenticulostriate, gli studi di laboratorio suggeriscono che questo è raro. Alcuni infarti lacunari più grandi nei gangli della base possono essere dovuti all'occlusione ateromatosa di un'arteria lenticulostriata o a un embolo che entra in un'arteria lenticolostriata dall'arteria cerebrale media. Tuttavia, nei pochi studi in cui sono state ricercate attivamente fonti emboliche, la percentuale di pazienti con ictus lacunare e fonte di emboli era solo dell'11%. Le definizioni di ictus criptogenetico a volte escludono i pazienti con imaging cerebrale che mostrano infarti lacunari (piccoli subcorticali), ma ciò significa che le fonti emboliche possono essere perse attraverso presunte cause non emboliche di ictus lacunare. Dato che la gestione dell'ictus cardioembolico è piuttosto diversa da quella dell'ictus aterotromboembolico e che la malattia intrinseca dei piccoli vasi sembra richiedere una strategia di gestione alternativa, vi è un'urgente necessità clinica insoddisfatta di determinare l'effettiva causa sottostante di un ictus ischemico in molti pazienti.

Determinazione dell'eziologia e del trattamento dell'ictus:

I meccanismi alla base dell'ictus ischemico possono essere suddivisi in cardioembolia (compresa l'embolia paradossa, come le trombosi venose profonde che attraversano il forame ovale pervio), embolia aterotrombotica da arteria ad arteria, aterosclerosi della grande arteria extra o intracranica con occlusione acuta sovrapposta, malattia intrinseca dei piccoli vasi (lacunare) e infiammazione arteriosa.

Dopo l'ictus acuto, i pazienti vengono sottoposti a imaging cerebrale diagnostico con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI). L'angiografia TC o RM può identificare un punto di ostruzione arteriosa medio-grande o stenosi carotidea ateromatosa omolaterale come probabile fonte di embolia, ma comunemente non sono in grado di mostrare piccoli emboli o di visualizzare direttamente l'origine del tromboembolo. I pazienti saranno inoltre sottoposti a indagini cliniche per identificare le potenziali cause di ictus, tra cui la misurazione della pressione sanguigna, la biochimica clinica, l'elettrocardiogramma, l'ecocardiografia e l'imaging carotideo e dell'arteria vertebrale per identificare la stenosi carotidea sintomatica trattabile o altre patologie come la dissezione, solitamente con ecografia Doppler, TC o Angiografia RM o monitoraggio prolungato dell'elettrocardiogramma. Nei pazienti più giovani (

Tomografia a emissione di positroni e tomografia computerizzata:

La tomografia a emissione di positroni combinata con la TC (PET-CT) fonde l'imaging anatomico con quello funzionale che può essere adattato a uno specifico processo patologico a seconda del radiotracciante utilizzato. Recentemente, i ricercatori hanno utilizzato il tracciante 18F-fluoruro di sodio per studiare la microcalcificazione in una serie di processi di malattie cardiovascolari, evidenziando con successo l'attività della malattia nella placca dell'arteria coronarica, nella placca dell'arteria carotidea, negli aneurismi dell'aorta addominale e nella stenosi dell'aorta calcifica. Tuttavia, tali tecniche possono essere applicate ad altri processi fisiopatologici a seconda delle proprietà del radiotracciante. La grande forza della PET è la sua squisita sensibilità e capacità di rilevare anche piccole aree di attività della malattia.

Biologia piastrinica e 18F-GP1:

L'attivazione e la deposizione di piastrine contribuiscono in modo determinante alla formazione di trombi umani, specialmente nella circolazione arteriosa. Il recettore della glicoproteina IIb/IIIa è espresso sulle piastrine attivate ed è fondamentale nel processo di reticolazione della fibrina dell'aggregazione piastrinica. È anche l'obiettivo della terapia antipiastrinica utilizzata nella pratica clinica di routine per l'intervento coronarico percutaneo ad alto rischio. Il tracciante del trombo, 18F-GP1, è un derivato dell'elarofiban e ha un'affinità di legame elevata e specifica per il recettore attivato della glicoproteina IIb/IIIa. Negli studi sulle scimmie Cynomolgus, 18F-GP1 si lega ai trombi venosi e arteriosi acuti. Recentemente è stato sottoposto a studi clinici preliminari sull'uomo che confermano che si tratta di un metodo altamente sensibile per identificare la trombosi arteriosa e venosa in vivo. I ricercatori hanno intrapreso studi preliminari utilizzando 18F-GP1 e hanno dimostrato che ha eccellenti proprietà di legame in vivo che consentono il rilevamento della trombosi intravascolare in una serie di condizioni tra cui trombo ventricolare sinistro dopo infarto del miocardio, tromboembolia polmonare, trombosi venosa profonda e trombosi coronarica.

Obiettivi dello studio:

Gli obiettivi di questo progetto sono stabilire il contributo delle piastrine attivate al meccanismo di varie sottocategorie di ictus ischemico. Gli investigatori stabiliranno la frequenza e la distribuzione delle piastrine attivate nei tromboemboli di pazienti con ictus ischemico, compresi quelli con ictus criptogenetico e ictus lacunare. Ciò informerà la fisiopatologia e il meccanismo dei sottotipi di ictus e stabilirà le fonti e le origini dell'attivazione piastrinica.

Ipotesi di ricerca:

Nei pazienti con ictus ischemico, i ricercatori ipotizzano che l'imaging 18F-GP1 non invasivo:

1. Identificare l'origine e il contributo delle piastrine attivate al tromboembolismo nei pazienti con ictus ischemico.
2. Stabilire la frequenza e la distribuzione delle piastrine attivate nei sottotipi di ictus ischemico.
3. Hanno il potenziale per influenzare la gestione dei pazienti con ictus.

Motivazione dello studio:

1. Origine e origine del tromboembolismo: ad oggi, alcune tecniche e valutazioni cliniche fanno ipotesi sull'origine del tromboembolia. Inoltre, una percentuale importante di pazienti non ha una chiara fonte di embolia o causa dell'ictus. Ad esempio, si presume spesso che gli ictus che si verificano nei pazienti con fibrillazione atriale abbiano un trombo dall'appendice atriale o da una valvola. Tuttavia, non è noto se questa sia la situazione in tutti i casi e quale sia il contributo delle piastrine attivate agli eventi tromboembolici.
2. Trombosi cerebrovascolare negli ictus criptogenetici e lacunari: in una percentuale sostanziale di ictus acuti, vi è una reale incertezza riguardo alla presenza o al contributo delle piastrine attivate e della trombosi all'infarto cerebrale. Questo è il caso dei pazienti con ictus criptogenetico e soprattutto per ictus lacunare. In effetti, c'è un dibattito sul contributo delle piastrine attivate e del trombo embolico o in situ (quest'ultimo potrebbe essere un evento terminale su un endotelio arteriolare danneggiato) agli ictus lacunari e questo è stato difficile da risolvere a causa delle difficoltà di visualizzare le piastrine attivate e trombo in più sedi con le attuali tecniche di imaging non invasive. Questo studio valuterà i pazienti con ictus criptogenetico e lacunare per stabilire se le piastrine attivate e la trombosi abbiano un ruolo e, in tal caso, in quale percentuale di pazienti ciò si verifichi e se vi siano caratteristiche cliniche associate dominanti.