Tromboembolian alkuperä ja rooli iskeemisen aivohalvauksen patogeneesissä (TORPIS)

Aivohalvaus on edelleen toiseksi yleisin aikuisten kuolinsyy ja yleisin riippuvuussyy maailmanlaajuisesti. Suurin osa aivohalvauksista (80 %) johtuu aivoiskemiasta, ja vähemmistön aiheuttaa subarachnoidaalinen (5 %) tai aivoverenkierto (15 %).

Jotkut aivohalvausluokitusjärjestelmät perustuvat oletettuun mekanismiin, kuten Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), Causative Classification System (CCS) ja Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Dissection (ASCOD) -luokitukset. Nämä järjestelmät määrittävät yksittäiset potilaat kardioembolisiin, aterotromboembolisiin, lakunaarisiin (aivojen perforoivien valtimoiden sisäisen sairauden vuoksi), muihin tai epävarmiin aivohalvauksen syihin. Huomattava osa potilaista (jopa 25 %) jää kuitenkin "määrittelemättömään" kategoriaan, koska heillä on useita mahdollisia päällekkäisiä syitä, he ovat epätäydellisesti tutkittuja tai ovat "skriptogeenisiä", jos syytä ei ole tunnistettu.

Kryptogeeninen aivohalvaus:

Kryptogeeninen aivohalvaus voi olla embolista alkuperää, ja sitä tukee aivoinfarkti, jota tyypillisesti havaitaan potilailla, joilla on selvä embolinen lähde: pääasiassa aivokuoren ja vaikuttaa useisiin verisuonialueisiin. Systemaattisessa katsauksessa yksi kuudesta iskeemisestä aivohalvauksesta oli kryptogeeninen (noin 17 %; vaihteluväli 9–25 %), ja Oxfordin verisuonitutkimuksessa, jossa oli 2555 potilasta, joilla oli ensimmäinen iskeeminen aivohalvaus, 1/3 oli kryptogeenisiä. Valitettavasti näillä potilailla on suuri toistuvan iskeemisen aivohalvauksen riski (noin 25 % 5 vuoden kohdalla), mikä on verrattavissa potilaisiin, joilla on tunnetut aivohalvauksen syyt, mikä osoittaa, että kryptogeenistä aivohalvausta on ymmärrettävä ja hoidettava paremmin. Kahdessa suuressa satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa verrattiin suoria oraalisia antikoagulanttihoitoja aspiriiniin aivohalvauksen uusiutumisen estämiseksi potilailla, joilla oli aivokuoren kryptogeeninen aivohalvaus, ja testattiin hypoteesia, että monet näistä aivohalvauksista johtuivat tunnistamattomasta kardioembolisesta lähteestä (erityisesti kohtauksellisesta eteisvärinästä). Antikoagulanttihoidot eivät kuitenkaan olleet parempia kuin aspiriini estämään toistuvia aivohalvauksia, ja niillä oli lisääntynyt verenvuotoriski. Näin ollen optimaalinen ehkäisystrategia potilailla, joilla on kryptogeeninen aivohalvaus, jää avoimeksi lisäselvitystä varten ja vaatii todennäköisesti parempaa potilaan kerrostumista (ts. okkulttista tromboemboliaa sairastavien valitseminen) ja sen patogeneesin ymmärtäminen.

Lacunar Stroke:

Krypogeenisen aivohalvauksen syihin ja hoitoon liittyvän epävarmuuden lisäksi toisessa yleisessä ja tärkeässä aivohalvauksen alatyypissä, lakunaarisessa aivohalvauksessa, etiologia ja paras hoito on edelleen huonosti ymmärretty. Lakunaarinen aivohalvaus aiheuttaa 25 % kaikista iskeemisistä aivohalvauksista ja useimmista verenvuotohalvauksista yli 65-vuotiailla potilailla, mutta sen patofysiologia on edelleen rajallinen. Epidemiologiset tutkimukset osoittavat, että embolit ovat harvinaisia ​​lakunaarisessa iskeemisessä aivohalvauksessa. Vaikka embolien on fyysisesti mahdollista päästä linssivaltimon valtimoihin, laboratoriotutkimukset viittaavat siihen, että tämä on harvinaista. Jotkut suuremmat lakunaariset infarktit tyviganglioissa voivat johtua linssivaltimon ateromatoosista tukkeutumisesta tai keskimmäisestä aivovaltimosta linssivaltimoon tulevasta emboluksesta. Kuitenkin niissä harvoissa tutkimuksissa, joissa etsittiin aktiivisesti embolialähteitä, potilaiden prosenttiosuus, joilla oli lakunaarinen aivohalvaus ja embolian lähde, oli vain 11 %. Kryptogeenisen aivohalvauksen määritelmät sulkevat joskus pois potilaat, joiden aivokuvaus osoittaa lacunaarisia (pieniä subkortikaalisia) infarkteja, mutta tämä tarkoittaa, että emboliset lähteet saattavat jäädä huomaamatta lakunaarisen aivohalvauksen oletettujen ei-embolisten syiden vuoksi. Ottaen huomioon, että kardioembolisen aivohalvauksen hoito on aivan erilaista kuin aterotromboembolisen aivohalvauksen hoito ja että luontainen pienten verisuonten sairaus näyttää tarvitsevan vaihtoehtoisen hoitostrategian, on olemassa kiireellinen täyttämätön kliininen tarve määrittää iskeemisen aivohalvauksen todellinen perimmäinen syy monilla potilailla.

Aivohalvauksen etiologian määrittäminen ja hoito:

Iskeemisen aivohalvauksen taustalla olevat mekanismit voidaan jakaa kardioemboliseen (mukaan lukien paradoksaalinen embolia, kuten syvän laskimotromboosit, jotka ylittävät avoimen foramen ovalen), valtimoiden väliseen aterotromboottiseen emboliaan, kallon ulkopuoliseen tai intrakraniaaliseen suurten valtimoiden ateroskleroosiin, jossa on akuutti päällekkäinen tukos, luontainen pienten verisuonten sairaus (lacunar) ja valtimotulehdus.

Akuutin aivohalvauksen jälkeen potilaille tehdään diagnostinen aivokuvaus tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI). TT- tai MRI-angiografia voi tunnistaa keskisuuren tai suuren valtimotukoksen tai ateromatoosin ipsilateraalisen kaulavaltimon ahtauman todennäköiseksi embolian lähteeksi, mutta ne eivät yleensä pysty osoittamaan pieniä embolia tai visualisoimaan suoraan tromboembolian alkuperää. Potilaille tehdään myös kliinisiä tutkimuksia mahdollisten aivohalvauksen syiden tunnistamiseksi, mukaan lukien verenpaineen mittaus, kliininen biokemia, elektrokardiogrammi, kaikukardiografia ja kaulavaltimon ja nikamavaltimon kuvantaminen hoidettavan oireisen kaulavaltimon ahtauman tai muiden patologioiden, kuten dissektion, tunnistamiseksi, yleensä Doppler-ultraäänellä, CT- tai MRI-angiografia tai pitkäaikainen EKG-seuranta. Nuoremmilla potilailla (

Positroniemissiotomografia ja tietokonetomografia:

Positroniemissiotomografia yhdistettynä CT:hen (PET-CT) yhdistää anatomisen kuvantamisen toiminnalliseen kuvantamiseen, joka voidaan räätälöidä tiettyyn sairausprosessiin riippuen siitä, mitä radiomerkkiainetta käytetään. Äskettäin tutkijat ovat käyttäneet merkkiainetta 18F-natriumfluoridia mikrokalsifikaatioiden tutkimiseen useissa sydän- ja verisuonitautiprosesseissa, ja ne ovat onnistuneesti korostaneet taudin aktiivisuutta sepelvaltimoplakissa, kaulavaltimon plakissa, vatsa-aortan aneurysmoissa ja kalkki-aorttastenoosissa. Tällaisia ​​tekniikoita voidaan kuitenkin soveltaa muihin patofysiologisiin prosesseihin radiomerkkiaineen ominaisuuksista riippuen. PET:n suuri vahvuus on sen erinomainen herkkyys ja kyky havaita pienetkin taudin aktiivisuusalueet.

Verihiutalebiologia ja 18F-GP1:

Verihiutaleiden aktivaatio ja kerääntyminen ovat merkittäviä tekijöitä ihmisen veritulpan muodostumisessa, erityisesti valtimoverenkierrossa. Glykoproteiini IIb/IIIa -reseptori ekspressoituu aktivoiduissa verihiutaleissa ja on avainasemassa verihiutaleiden aggregaation fibriinin ristisilloitusprosessissa. Se on myös verihiutaleiden vastaisen hoidon kohde, jota käytetään rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä korkean riskin perkutaanisessa sepelvaltimon interventiossa. Tromboosimerkkiaine, 18F-GP1, on elarofibaanin johdannainen, ja sillä on korkea ja spesifinen sitoutumisaffiniteetti aktivoituun glykoproteiini IIb/IIIa -reseptoriin. Cynomolgus-apinoilla tehdyissä tutkimuksissa 18F-GP1 sitoutuu akuuttiin laskimo- ja valtimotukiin. Se on äskettäin läpikäynyt alustavat kliiniset ihmistutkimukset, jotka vahvistavat, että se on erittäin herkkä menetelmä in vivo -valtimo- ja laskimotromboosin tunnistamiseksi. Tutkijat ovat tehneet alustavia tutkimuksia käyttämällä 18F-GP1:tä ja osoittaneet, että sillä on erinomaiset in vivo -sitoutumisominaisuudet, jotka mahdollistavat intravaskulaarisen tromboosin havaitsemisen useissa olosuhteissa, mukaan lukien sydäninfarktin jälkeinen vasemman kammion trombi, keuhkoveritulppa, syvä laskimotromboosi ja sepelvaltimotukos.

Opintojen tavoitteet:

Tämän projektin tavoitteena on selvittää aktivoituneiden verihiutaleiden osuus iskeemisen aivohalvauksen eri alakategorioiden mekanismissa. Tutkijat selvittävät aktivoituneiden verihiutaleiden esiintymistiheyden ja jakautumisen tromboembolioissa potilailla, joilla on iskeeminen aivohalvaus, mukaan lukien ne, joilla on kryptogeeninen aivohalvaus ja lakunaarinen aivohalvaus. Tämä antaa tietoa aivohalvauksen alatyyppien patofysiologiasta ja mekanismista ja selvittää verihiutaleiden aktivoitumisen lähteet ja alkuperät.

Tutkimushypoteesi:

Potilailla, joilla on iskeeminen aivohalvaus, tutkijat olettavat, että ei-invasiivinen 18F-GP1-kuvaus:

1. Tunnista aktivoituneiden verihiutaleiden alkuperä ja vaikutus tromboemboliaan potilailla, joilla on iskeeminen aivohalvaus.
2. Selvitä aktivoituneiden verihiutaleiden taajuus ja jakautuminen iskeemisten aivohalvausten alatyypeissä.
3. On mahdollista vaikuttaa aivohalvauspotilaiden hoitoon.

Tutkimuksen perustelut:

1. Tromboembolian alkuperä ja lähde: Tähän mennessä joissakin tekniikoissa ja kliinisissä arvioinneissa tehdään oletuksia tromboembolian lähteestä. Lisäksi suurella osalla potilaista ei ole selvää embolian lähdettä tai syytä aivohalvaukseensa. Esimerkiksi aivohalvauksissa, joita esiintyy eteisvärinää sairastavilla potilailla, oletetaan usein olevan veritulppa eteislisäkkeestä tai läppä. Ei kuitenkaan tiedetä, onko tämä tilanne kaikissa tapauksissa ja mikä on aktivoituneiden verihiutaleiden vaikutus tromboembolisiin tapahtumiin.
2. Aivoverenkierron tromboosi kryptogeenisissa ja lakunaarisissa aivohalvauksissa: Huomattavassa osassa akuutteja aivohalvauksia on todellista epävarmuutta aktivoituneiden verihiutaleiden ja tromboosin esiintymisestä tai vaikutuksesta aivoinfarktiin. Tämä koskee potilaita, joilla on kryptogeeninen aivohalvaus ja erityisesti lakunaarinen aivohalvaus. Itse asiassa käydään keskustelua aktivoituneiden verihiutaleiden ja embolisten tai in situ -veritulppien (jälkimmäinen saattaa olla vaurioituneen valtimoendoteelin loppuvaiheen tapahtuma) vaikutuksesta lakunaarisiin aivohalvauksiin, ja tätä on ollut vaikea ratkaista, koska aktivoitujen verihiutaleiden visualisointi on vaikeaa ja veritulppa useissa paikoissa nykyisillä ei-invasiivisilla kuvatekniikoilla. Tässä tutkimuksessa arvioidaan potilaita, joilla on kryptogeeninen ja lakunaarinen aivohalvaus, jotta saadaan näyttöä siitä, onko aktivoiduilla verihiutaleilla ja tromboosilla merkitystä, ja jos on, millä osuudella potilaita näin tapahtuu ja onko siihen liittyviä hallitsevia kliinisiä piirteitä.