Происхождение и роль тромбоэмболии в патогенезе ишемического инсульта (TORPIS)

Инсульт остается второй ведущей причиной смерти и самой распространенной причиной зависимости у взрослых во всем мире. Большинство инсультов (80%) связаны с ишемией головного мозга, а меньшая часть — с субарахноидальным (5%) или внутримозговым (15%) кровоизлиянием.

Некоторые системы классификации инсульта основаны на предполагаемом механизме, например, исследование Org 10172 по лечению острого инсульта (TOAST), система классификации причин (CCS) и классификация атеросклероза, болезни мелких сосудов, сердечного источника, другой причины (ASCOD). Эти системы распределяют отдельных пациентов по кардиоэмболическим, атеротромбоэмболическим, лакунарным (из-за внутреннего заболевания церебральных перфорирующих артериол), другим или неопределенным причинам инсульта. Тем не менее, значительная часть пациентов (до 25%) остается в категории «неустановленных», поскольку у них есть несколько потенциальных перекрывающихся причин, они не полностью исследованы или являются «криптогенными», когда причина не была идентифицирована.

Криптогенный инсульт:

Криптогенный инсульт может иметь эмболическое происхождение, что подтверждается картиной инфаркта головного мозга, обычно наблюдаемой у пациентов с определенным источником эмболии: в основном кортикальным и затрагивающим несколько сосудистых бассейнов. В систематическом обзоре 1 из 6 ишемических инсультов был криптогенным (~17%; диапазон от 9 до 25%), а в Оксфордском сосудистом исследовании 2555 пациентов с первым ишемическим инсультом 1 из 3 был криптогенным. К сожалению, эти пациенты имеют высокий риск повторного ишемического инсульта (~25% за 5 лет), который сравним с таковым у пациентов с известными причинами инсульта, что указывает на необходимость лучшего понимания и лечения криптогенного инсульта. В двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях сравнивали прямую терапию пероральными антикоагулянтами с аспирином для предотвращения повторного инсульта у пациентов с кортикальными криптогенными инсультами, проверяя гипотезу о том, что многие из этих инсультов были вызваны неустановленным кардиоэмболическим источником (в частности, пароксизмальной фибрилляцией предсердий). Однако антикоагулянтная терапия не превосходила аспирин в предотвращении повторного инсульта и несла повышенный риск кровотечения. Таким образом, оптимальная профилактическая стратегия у пациентов с криптогенным инсультом остается открытой для дальнейшего изучения и, вероятно, требует более тщательной стратификации пациентов (т. отбор пациентов со скрытой тромбоэмболией) и понимание ее патогенеза.

Лакунарный инсульт:

Наряду с неопределенностью, существующей в отношении причин и лечения криптогенного инсульта, этиология и наилучшее лечение остаются плохо изученными для другого распространенного и важного подтипа инсульта, лакунарного инсульта. Лакунарный инсульт составляет 25% всех ишемических инсультов и большинство геморрагических инсультов у пациентов в возрасте старше 65 лет, но понимание его патофизиологии остается ограниченным. Эпидемиологические исследования показывают, что эмболы при лакунарном ишемическом инсульте встречаются редко. Хотя физически эмболы могут попасть в лентикулостриарные артерии, лабораторные исследования показывают, что это происходит нечасто. Некоторые более крупные лакунарные инфаркты в базальных ганглиях могут быть вызваны атероматозной окклюзией лентикулостриарной артерии или попаданием эмбола в лентикулостриарную артерию из средней мозговой артерии. Однако в тех немногих исследованиях, где активно искали источники эмболов, процент пациентов с лакунарным инсультом и источником эмболов составил всего 11%. Определения криптогенного инсульта иногда исключают пациентов с визуализацией головного мозга, показывающей лакунарные (небольшие подкорковые) инфаркты, но это означает, что эмболические источники могут быть пропущены из-за предполагаемых неэмболических причин лакунарного инсульта. Учитывая, что лечение кардиоэмболического инсульта сильно отличается от такового при атеротромбоэмболическом инсульте, и что внутреннее заболевание мелких сосудов, по-видимому, требует альтернативной стратегии лечения, существует острая неудовлетворенная клиническая потребность в определении фактической основной причины ишемического инсульта у многих пациентов.

Определение этиологии инсульта и лечение:

Механизмы, лежащие в основе ишемического инсульта, можно разделить на кардиоэмболические (в том числе парадоксальные эмболии, такие как тромбоз глубоких вен, пересекающих открытое овальное окно), атеротромботическую эмболию артерий в артерии, экстра- или интракраниальный атеросклероз крупных артерий с острой наложенной окклюзией, внутреннее заболевание мелких сосудов (лакунарное) и воспаление артерий.

После острого инсульта пациентам проводят диагностическую визуализацию головного мозга с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). КТ- или МРТ-ангиография может определить место средней или крупной артериальной обструкции или атероматозного ипсилатерального стеноза сонных артерий как вероятный источник эмболии, но они обычно не могут показать мелкие эмболы или визуализировать непосредственно происхождение тромбоэмбола. Пациенты также будут проходить клинические исследования для выявления потенциальных причин инсульта, включая измерение артериального давления, клиническую биохимию, электрокардиограмму, эхокардиографию и визуализацию сонных и позвоночных артерий для выявления излечимого симптоматического стеноза сонных артерий или других патологий, таких как диссекция, обычно с помощью ультразвуковой допплерографии, КТ или МРТ-ангиография или длительное мониторирование электрокардиограммы. У более молодых пациентов (

Позитронно-эмиссионная томография и компьютерная томография:

Позитронно-эмиссионная томография в сочетании с КТ (ПЭТ-КТ) объединяет анатомическую и функциональную визуализацию, которые могут быть адаптированы к конкретному болезненному процессу в зависимости от того, какой радиофармпрепарат используется. Недавно исследователи использовали индикатор 18F-фторид натрия для изучения микрокальцификации при ряде процессов сердечно-сосудистых заболеваний, успешно выявляя активность заболевания в бляшках коронарных артерий, бляшках сонных артерий, аневризмах брюшной аорты и кальцифицирующем стенозе аорты. Однако такие методики могут быть применены и к другим патофизиологическим процессам в зависимости от свойств радиофармпрепарата. Большим преимуществом ПЭТ является его исключительная чувствительность и способность обнаруживать даже небольшие участки активности болезни.

Биология тромбоцитов и 18F-GP1:

Активация и отложение тромбоцитов являются основными факторами образования тромбов у человека, особенно в артериальном кровообращении. Рецептор гликопротеина IIb/IIIa экспрессируется на активированных тромбоцитах и ​​играет ключевую роль в процессе сшивки фибрина при агрегации тромбоцитов. Он также является целью антитромбоцитарной терапии, используемой в рутинной клинической практике при чрескожных коронарных вмешательствах с высоким риском. Индикатор тромба, 18F-GP1, является производным эларофибана и обладает высокой специфической аффинностью связывания с активированным рецептором гликопротеина IIb/IIIa. В исследованиях на обезьянах Cynomolgus 18F-GP1 связывается с острыми венозными и артериальными тромбами. Недавно были проведены предварительные клинические исследования на людях, подтверждающие, что это высокочувствительный метод выявления артериальных и венозных тромбозов in vivo. Исследователи провели предварительные исследования с использованием 18F-GP1 и продемонстрировали, что он обладает отличными свойствами связывания in vivo, которые позволяют обнаруживать внутрисосудистый тромбоз в ряде состояний, включая тромб левого желудочка после инфаркта миокарда, легочную тромбоэмболию, тромбоз глубоких вен и тромбоз коронарных артерий.

Цели исследования:

Целью этого проекта является установление вклада активированных тромбоцитов в механизм различных подкатегорий ишемического инсульта. Исследователи установят частоту и распределение активированных тромбоцитов в тромбоэмболах у больных с ишемическим инсультом, в том числе с криптогенным и лакунарным инсультом. Это даст информацию о патофизиологии и механизме подтипов инсульта и установит источники и происхождение активации тромбоцитов.

Гипотеза исследования:

Исследователи предполагают, что у пациентов с ишемическим инсультом неинвазивная визуализация 18F-GP1:

1. Определить происхождение и вклад активированных тромбоцитов в тромбоэмболии у больных с ишемическим инсультом.
2. Установить частоту и распределение активированных тромбоцитов при подтипах ишемического инсульта.
3. Имеют потенциал влиять на лечение пациентов с инсультом.

Обоснование исследования:

1. Происхождение и источник тромбоэмболии. На сегодняшний день некоторые методы и клинические оценки делают предположения об источнике тромбоэмболии. Более того, значительная часть пациентов не имеет четкого источника эмболии или причины инсульта. Например, инсульты, возникающие у пациентов с фибрилляцией предсердий, часто предполагают наличие тромба из ушка предсердия или клапана. Однако неизвестно, так ли это во всех случаях и каков вклад активированных тромбоцитов в тромбоэмболические явления.
2. Цереброваскулярный тромбоз при криптогенных и лакунарных инсультах. В значительном проценте случаев острого инсульта существует реальная неопределенность в отношении наличия или вклада активированных тромбоцитов и тромбоза в инфаркт головного мозга. Это относится к пациентам с криптогенным инсультом и особенно с лакунарным инсультом. Действительно, ведутся споры относительно вклада активированных тромбоцитов и эмболического тромба или тромба in situ (последний может быть терминальной стадией повреждения эндотелия артериол) в лакунарные инсульты, и этот вопрос трудно разрешить из-за трудностей визуализации активированных тромбоцитов и тромб в нескольких местах с помощью современных неинвазивных методов визуализации. В этом исследовании будут оцениваться пациенты с криптогенным и лакунарным инсультом, чтобы установить доказательства того, играют ли роль активированные тромбоциты и тромбоз, и если да, то у какой доли пациентов это происходит и существуют ли какие-либо доминирующие сопутствующие клинические признаки.