Pochodzenie i rola choroby zakrzepowo-zatorowej w patogenezie udaru niedokrwiennego (TORPIS)

Udar pozostaje drugą najczęstszą przyczyną śmierci i najczęstszą przyczyną uzależnienia u dorosłych na całym świecie. Większość udarów (80%) jest spowodowana niedokrwieniem mózgu, a mniejszość jest spowodowana krwotokiem podpajęczynówkowym (5%) lub śródmózgowym (15%).

Niektóre systemy klasyfikacji udarów opierają się na domniemanym mechanizmie, na przykład Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), Causative Classification System (CCS) i klasyfikacje Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other Cause Dissection (ASCOD). Systemy te przypisują poszczególnych pacjentów do udaru sercowo-zatorowego, miażdżycowo-zakrzepowo-zatorowego, lakunarnego (z powodu wewnętrznej choroby tętniczek perforujących mózg), innych lub niepewnych przyczyn udaru. Jednak znaczna część pacjentów (do 25%) pozostaje w kategorii „nieokreślonej”, ponieważ mają kilka potencjalnie nakładających się przyczyn, są niekompletnie zbadani lub są „kryptogenni”, gdy nie zidentyfikowano żadnej przyczyny.

Udar kryptogenny:

Udar kryptogenny może mieć pochodzenie zatorowe, na co wskazuje wzór zawału mózgu typowo obserwowany u pacjentów z określonym źródłem zatorowym: głównie korowym i obejmującym wiele obszarów naczyniowych. W przeglądzie systematycznym 1 na 6 udarów niedokrwiennych był kryptogenny (~17%; zakres od 9 do 25%), aw badaniu Oxford Vascular Study obejmującym 2555 pacjentów z pierwszym udarem niedokrwiennym 1 na 3 był kryptogenny. Niestety, ci pacjenci mają wysokie ryzyko nawrotu udaru niedokrwiennego (~25% po 5 latach), które jest porównywalne z tymi ze znanymi przyczynami udaru, co wskazuje na potrzebę lepszego zrozumienia i leczenia udaru kryptogennego. W dwóch dużych randomizowanych kontrolowanych badaniach porównano bezpośrednie doustne terapie przeciwzakrzepowe z aspiryną w celu zapobiegania nawrotom udaru mózgu u pacjentów z korowymi udarami kryptogennymi, testując hipotezę, że wiele z tych udarów było spowodowanych niezidentyfikowanym źródłem sercowo-zatorowym (szczególnie napadowym migotaniem przedsionków). Jednak terapie antykoagulacyjne nie były lepsze od aspiryny w zapobieganiu nawrotom udaru i wiązały się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Zatem optymalna strategia zapobiegawcza u pacjentów z udarem kryptogennym pozostaje otwarta do dalszych badań i prawdopodobnie wymaga lepszej stratyfikacji pacjentów (tj. selekcja osób z ukrytą chorobą zakrzepowo-zatorową) i zrozumienie jej patogenezy.

Udar Lacunara:

Oprócz niepewności co do przyczyn i leczenia udaru kryptogennego, etiologia i najlepsze postępowanie pozostają słabo poznane w innym powszechnym i ważnym podtypie udaru, udarze lakunarnym. Udar lakunarny stanowi 25% wszystkich udarów niedokrwiennych i większość udarów krwotocznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, ale zrozumienie jego patofizjologii pozostaje ograniczone. Badania epidemiologiczne wskazują, że zatory są rzadkie w udarze niedokrwiennym lakunarnym. Chociaż fizycznie możliwe jest przedostanie się zatorów do tętnic soczewkowo-prążkowiowych, badania laboratoryjne sugerują, że jest to rzadkie. Niektóre większe zawały lakunarne w zwojach podstawy mózgu mogą być spowodowane miażdżycowym zamknięciem tętnicy soczewkowo-prążkowiowej lub zatorem wprowadzanym do tętnicy soczewkowo-prążkowiowej z tętnicy środkowej mózgu. Jednak w nielicznych badaniach, w których aktywnie poszukiwano źródeł zatoru, odsetek pacjentów z udarem lakunarnym i źródłem zatoru wynosił tylko 11%. Definicje udaru kryptogennego czasami wykluczają pacjentów z obrazowaniem mózgu wykazującym zawały lakunarne (małe zawały podkorowe), ale oznacza to, że źródła zatorowe mogą zostać przeoczone z powodu domniemanych niezatorowych przyczyn udaru lakunarnego. Biorąc pod uwagę, że leczenie udaru sercowo-zatorowego jest zupełnie inne niż w przypadku udaru miażdżycowo-zakrzepowo-zatorowego i że wewnętrzna choroba małych naczyń wydaje się wymagać alternatywnej strategii postępowania, istnieje pilna niezaspokojona potrzeba kliniczna określenia faktycznej przyczyny udaru niedokrwiennego u wielu pacjentów.

Określenie etiologii i leczenia udaru:

Mechanizmy leżące u podstaw udaru niedokrwiennego można podzielić na zatorowość sercowo-zatorową (w tym zatorowość paradoksalną, np. wewnętrzna choroba małych naczyń (lakunarna) i zapalenie tętnic.

Po ostrym udarze mózgu pacjenci poddawani są diagnostyce obrazowej mózgu za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI). Angiografia CT lub MRI może zidentyfikować punkt średniej lub dużej niedrożności tętnicy lub miażdżycowe zwężenie tętnicy szyjnej po tej samej stronie jako prawdopodobne źródło zatorowości, ale często nie są one w stanie uwidocznić małych zatorów ani bezpośrednio uwidocznić pochodzenia zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci zostaną również poddani badaniom klinicznym w celu zidentyfikowania potencjalnych przyczyn udaru, w tym pomiarowi ciśnienia krwi, biochemii klinicznej, elektrokardiogramowi, echokardiografii oraz obrazowaniu tętnicy szyjnej i kręgowej w celu zidentyfikowania możliwego do leczenia objawowego zwężenia tętnicy szyjnej lub innych patologii, takich jak rozwarstwienie, zwykle za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej, tomografii komputerowej lub Angiografia MRI lub przedłużone monitorowanie elektrokardiogramu. U młodszych pacjentów (

Pozytronowa tomografia emisyjna i tomografia komputerowa:

Pozytonowa tomografia emisyjna połączona z tomografią komputerową (PET-CT) łączy obrazowanie anatomiczne z obrazowaniem czynnościowym, które można dostosować do konkretnego procesu chorobowego, w zależności od zastosowanego radioznacznika. Niedawno badacze wykorzystali znacznik 18F-fluorek sodu do badania mikrozwapnień w szeregu procesów chorobowych układu krążenia, z powodzeniem podkreślając aktywność choroby w blaszce miażdżycowej tętnicy wieńcowej, blaszce miażdżycowej tętnicy szyjnej, tętniakach aorty brzusznej i zwapniającym zwężeniu aorty. Jednak takie techniki mogą być stosowane do innych procesów patofizjologicznych w zależności od właściwości radioznacznika. Ogromną siłą PET jest jego znakomita czułość i zdolność wykrywania nawet niewielkich obszarów aktywności choroby.

Biologia płytek krwi i 18F-GP1:

Aktywacja i odkładanie płytek krwi są głównymi czynnikami przyczyniającymi się do powstawania zakrzepów u ludzi, zwłaszcza w krążeniu tętniczym. Receptor glikoproteiny IIb/IIIa ulega ekspresji na aktywowanych płytkach krwi i odgrywa kluczową rolę w sieciującym fibrynie procesie agregacji płytek krwi. Jest również celem terapii przeciwpłytkowej stosowanej w rutynowej praktyce klinicznej w przypadku przezskórnej interwencji wieńcowej wysokiego ryzyka. Znacznik skrzepliny, 18F-GP1, jest pochodną elarofibanu i ma wysokie i swoiste powinowactwo wiązania z aktywowanym receptorem glikoproteiny IIb/IIIa. W badaniach na małpach Cynomolgus 18F-GP1 wiąże się z ostrymi zakrzepami żylnymi i tętniczymi. Niedawno przeszedł wstępne badania kliniczne na ludziach, które potwierdziły, że jest to wysoce czuła metoda identyfikacji zakrzepicy tętniczej i żylnej in vivo. Badacze przeprowadzili wstępne badania z użyciem 18F-GP1 i wykazali, że ma on doskonałe właściwości wiązania in vivo, które umożliwiają wykrywanie zakrzepicy wewnątrznaczyniowej w szeregu stanów, w tym zakrzepicy w lewej komorze po zawale mięśnia sercowego, chorobie zakrzepowo-zatorowej płuc, zakrzepicy żył głębokich i zakrzepicy wieńcowej.

Cele studiów:

Celem tego projektu jest ustalenie udziału aktywowanych płytek krwi w mechanizmie różnych podkategorii udaru niedokrwiennego. Badacze ustalą częstość i rozmieszczenie aktywowanych płytek krwi w zakrzepicy zatorowej pacjentów z udarem niedokrwiennym, w tym z udarem kryptogennym i udarem lakunarnym. Pomoże to poznać patofizjologię i mechanizm podtypów udaru oraz ustalić źródła i pochodzenie aktywacji płytek krwi.

Hipoteza badawcza:

U pacjentów z udarem niedokrwiennym badacze postawili hipotezę, że nieinwazyjne obrazowanie 18F-GP1:

1. Zidentyfikuj pochodzenie i udział aktywowanych płytek krwi w chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z udarem niedokrwiennym.
2. Ustalić częstość i rozmieszczenie aktywowanych płytek krwi w podtypach udarów niedokrwiennych.
3. Mają potencjał wpływania na postępowanie z pacjentami z udarem mózgu.

Uzasadnienie badania:

1. Pochodzenie i źródło choroby zakrzepowo-zatorowej: Do tej pory niektóre techniki i oceny kliniczne opierają się na założeniach dotyczących źródła choroby zakrzepowo-zatorowej. Co więcej, znaczna część pacjentów nie ma wyraźnego źródła zatorowości ani przyczyny udaru. Na przykład często przyjmuje się, że udary występujące u pacjentów z migotaniem przedsionków mają skrzeplinę z uszka przedsionka lub zastawki. Nie wiadomo jednak, czy tak jest we wszystkich przypadkach i jaki jest udział aktywowanych płytek krwi w zdarzeniach zakrzepowo-zatorowych.
2. Zakrzepica naczyń mózgowych w udarach kryptogennych i lakunarnych: W przypadku znacznego odsetka ostrych udarów istnieje prawdziwa niepewność co do obecności lub udziału aktywowanych płytek krwi i zakrzepicy w zawale mózgu. Dotyczy to pacjentów z udarem kryptogennym, a zwłaszcza udaru lakunarnego. Rzeczywiście, toczy się debata dotycząca udziału aktywowanych płytek krwi i skrzepliny zatorowej lub in situ (ta ostatnia może być zdarzeniem schyłkowym w uszkodzonym śródbłonku tętniczek) w udarach lakunarnych i trudno było to rozwiązać ze względu na trudności w wizualizacji aktywowanych płytek krwi i skrzepliny w wielu miejscach za pomocą aktualnych nieinwazyjnych technik obrazowania. Badanie to oceni pacjentów z udarami kryptogennymi i lakunarnymi w celu ustalenia dowodów na to, czy aktywowane płytki krwi i zakrzepica odgrywają rolę, a jeśli tak, to u jakiego odsetka pacjentów to występuje i czy istnieją jakiekolwiek dominujące powiązane cechy kliniczne.