Původ a role tromboembolismu v patogenezi ischemické mrtvice (TORPIS)

Cévní mozková příhoda zůstává druhou nejčastější příčinou úmrtí a nejčastější příčinou závislosti u dospělých na celém světě. Většina cévních mozkových příhod (80 %) je způsobena mozkovou ischémií, menšina je způsobena subarachnoidálním (5 %) nebo intracerebrálním (15 %) krvácením.

Některé systémy klasifikace cévních mozkových příhod jsou založeny na předpokládaném mechanismu, jako je Trial of Org 10172 v léčbě akutní cévní mozkové příhody (TOAST), klasifikační systém Causative Classification System (CCS) a klasifikace Ateroskleróza Malých cév Disekce srdce z jiných příčin (ASCOD). Tyto systémy přiřazují jednotlivé pacienty ke kardioembolickým, aterotromboembolickým, lakunárním (kvůli vnitřnímu onemocnění mozkových perforujících arteriol), jiným nebo nejistým příčinám cévní mozkové příhody. Podstatná část pacientů (až 25 %) však zůstává v „neurčené“ kategorii, protože mají několik potenciálních překrývajících se příčin, jsou neúplně vyšetřeni nebo jsou „kryptogenní“, kde nebyla zjištěna žádná příčina.

Kryptogenní mrtvice:

Kryptogenní mrtvice může mít embolický původ, podporovaný vzorem mozkového infarktu, který se typicky vyskytuje u pacientů s určitým zdrojem embolie: hlavně kortikální a postihující více cévních oblastí. V systematickém přehledu byl 1 ze 6 ischemických cévních mozkových příhod kryptogenní (~17 %; rozmezí 9 až 25 %) a v Oxfordské vaskulární studii 2555 pacientů s první ischemickou cévní mozkovou příhodou byl kryptogenní 1 ze 3. Naneštěstí mají tito pacienti vysoké riziko recidivující ischemické cévní mozkové příhody (~25 % po 5 letech), které je srovnatelné s pacienty se známými příčinami cévní mozkové příhody, což ukazuje na potřebu lepšího pochopení a léčby kryptogenní cévní mozkové příhody. Dvě velké randomizované kontrolované studie porovnávaly přímou perorální antikoagulační léčbu s aspirinem k prevenci recidivy mrtvice u pacientů s kortikálními kryptogenními mrtvicemi a testovaly hypotézu, že mnoho z těchto mrtvic bylo způsobeno neidentifikovaným kardioembolickým zdrojem (zejména paroxysmální fibrilací síní). Antikoagulační terapie však nebyly lepší než aspirin v prevenci rekurentní mozkové příhody a nesly zvýšené riziko krvácení. Optimální preventivní strategie u pacientů s kryptogenní mrtvicí tedy zůstává otevřená pro další zkoumání a pravděpodobně vyžaduje lepší stratifikaci pacientů (tj. výběr pacientů s okultní tromboembolií) a pochopení její patogeneze.

Lakunární mrtvice:

Stejně jako nejistota, která existuje ohledně příčin a léčby kryptogenní mrtvice, zůstává etiologie a nejlepší léčba u dalšího běžného a důležitého podtypu mrtvice, lakunární mrtvice, špatně pochopena. Lakunární cévní mozková příhoda představuje 25 % všech ischemických cévních mozkových příhod a většinu hemoragických cévních mozkových příhod u pacientů ve věku nad 65 let, ale pochopení její patofyziologie zůstává omezené. Epidemiologické studie ukazují, že embolie není u lakunární ischemické cévní mozkové příhody vzácná. I když je fyzicky možné, aby embolie pronikla do lentikulostriátních tepen, laboratorní studie naznačují, že k tomu nedochází často. Některé větší lakunární infarkty v bazálních gangliích mohou být způsobeny ateromatózní okluzí lentikulostriátové tepny nebo embolem vstupujícím do lentikulostriátové tepny ze střední mozkové tepny. Avšak v několika málo studiích, kde byly aktivně hledány zdroje embolie, bylo procento pacientů s lakunární cévní mozkovou příhodou a zdrojem embolie pouze 11 %. Definice kryptogenní mrtvice někdy vylučují pacienty se zobrazením mozku vykazujícím lakunární (malé subkortikální) infarkty, ale to znamená, že zdroje embolie mohou být přehlédnuty kvůli předpokládaným neembolickým příčinám lakunární mrtvice. Vzhledem k tomu, že léčba kardioembolické cévní mozkové příhody je zcela odlišná od léčby aterotromboembolické cévní mozkové příhody a zdá se, že vnitřní onemocnění malých cév vyžaduje alternativní strategii léčby, existuje naléhavá nesplněná klinická potřeba určit skutečnou základní příčinu ischemické cévní mozkové příhody u mnoha pacientů.

Určení etiologie a léčby mrtvice:

Mechanismy ischemické cévní mozkové příhody lze rozdělit na kardioembolickou (včetně paradoxní embolie, jako je hluboká žilní trombóza procházející otvorem foramen ovale), aterotrombotickou embolii z tepny do tepny, aterosklerózu velkých tepen extra- nebo intrakraniální s akutní superponovanou okluzí, vnitřní onemocnění malých cév (lakunární) a arteriální zánět.

Po akutní cévní mozkové příhodě pacienti podstupují diagnostické zobrazení mozku pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI). CT nebo MRI angiografie může identifikovat bod střední až velké arteriální obstrukce nebo ateromatózní ipsilaterální karotidovou stenózu jako pravděpodobný zdroj embolie, ale běžně nejsou schopny zobrazit malé embolie nebo přímo zobrazit původ tromboembolu. Pacienti také podstoupí klinická vyšetření k identifikaci potenciálních příčin cévní mozkové příhody, včetně měření krevního tlaku, klinické biochemie, elektrokardiogramu, echokardiografie a zobrazení karotid a vertebrálních tepen k identifikaci léčitelné symptomatické karotidové stenózy nebo jiných patologií, jako je disekce, obvykle pomocí Dopplerova ultrazvuku, CT nebo MRI angiografie nebo prodloužené sledování elektrokardiogramu. U mladších pacientů (

Pozitronová emisní tomografie a počítačová tomografie:

Pozitronová emisní tomografie kombinovaná s CT (PET-CT) spojuje anatomické a funkční zobrazení, které lze přizpůsobit konkrétnímu chorobnému procesu v závislosti na použitém radioaktivním indikátoru. Nedávno výzkumníci použili stopovací 18F-fluorid sodný ke studiu mikrokalcifikace v řadě procesů kardiovaskulárních onemocnění, přičemž úspěšně zdůrazňovali aktivitu onemocnění v koronárním arteriálním plaku, karotickém arteriálním plaku, aneuryzmatech břišní aorty a kalcifické aortální stenóze. Tyto techniky však mohou být aplikovány na jiné patofyziologické procesy v závislosti na vlastnostech radioindikátoru. Velkou předností PET je jeho vynikající citlivost a schopnost detekovat i malé oblasti aktivity onemocnění.

Biologie krevních destiček a 18F-GP1:

Aktivace a ukládání krevních destiček jsou hlavními přispěvateli k tvorbě lidských trombů, zejména v arteriálním oběhu. Receptor glykoproteinu IIb/IIIa je exprimován na aktivovaných krevních destičkách a je klíčový v procesu zesíťování fibrinem při agregaci krevních destiček. Je také cílem protidestičkové terapie používané v běžné klinické praxi pro vysoce rizikovou perkutánní koronární intervenci. Indikátor trombu, 18F-GP1, je derivátem elarofibanu a má vysokou a specifickou vazebnou afinitu k aktivovanému receptoru glykoproteinu IIb/IIIa. Ve studiích na opicích Cynomolgus se 18F-GP1 váže na akutní žilní a arteriální tromby. Nedávno prošel předběžnými klinickými studiemi na lidech, které potvrdily, že jde o vysoce citlivou metodu identifikace arteriální a žilní trombózy in vivo. Výzkumníci provedli předběžné studie s použitím 18F-GP1 a prokázali, že má vynikající vazebné vlastnosti in vivo, které umožňují detekci intravaskulární trombózy u řady stavů včetně trombu levé komory po infarktu myokardu, plicní tromboembolie, hluboké žilní trombózy a koronární trombózy.

Studijní cíle:

Cílem tohoto projektu je zjistit podíl aktivovaných krevních destiček na mechanismu různých podkategorií ischemické cévní mozkové příhody. Výzkumníci stanoví frekvenci a distribuci aktivovaných krevních destiček v tromboemboliích pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou včetně pacientů s kryptogenní cévní mozkovou příhodou a lakunární cévní mozkovou příhodou. To bude informovat o patofyziologii a mechanismu podtypů mrtvice a určí zdroje a původ aktivace krevních destiček.

Výzkumná hypotéza:

U pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou vědci předpokládají, že neinvazivní zobrazení 18F-GP1:

1. Identifikujte původ a podíl aktivovaných krevních destiček na tromboembolii u pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou.
2. Stanovte frekvenci a distribuci aktivovaných krevních destiček u subtypů ischemických cévních mozkových příhod.
3. Mají potenciál ovlivnit léčbu pacientů s cévní mozkovou příhodou.

Zdůvodnění studie:

1. Původ a zdroj tromboembolie: K dnešnímu dni některé techniky a klinická hodnocení vytvářejí předpoklady o zdroji tromboembolie. Navíc významná část pacientů nemá žádný jasný zdroj embolie nebo příčinu mrtvice. Například u mozkových příhod, ke kterým dochází u pacientů s fibrilací síní, se často předpokládá, že mají trombus z ouška síně nebo chlopně. Není však známo, zda je tomu tak ve všech případech a jaký je podíl aktivovaných krevních destiček na tromboembolických příhodách.
2. Cerebrovaskulární trombóza u kryptogenních a lakunárních cévních mozkových příhod: U značného procenta akutních cévních mozkových příhod existuje skutečná nejistota ohledně přítomnosti nebo podílu aktivovaných krevních destiček a trombózy na mozkovém infarktu. To je případ pacientů s kryptogenní mrtvicí a zejména lakunární mrtvice. Skutečně se diskutuje o příspěvku aktivovaných krevních destiček a embolického trombu nebo trombu in situ (druhý může být konečným stádiem poškozeného arteriolárního endotelu) k lakunárním cévním mozkovým příhodám a toto bylo obtížné vyřešit kvůli potížím se zobrazením aktivovaných krevních destiček a trombus na více místech pomocí současných neinvazivních zobrazovacích technik. Tato studie bude hodnotit pacienty s kryptogenními a lakunárními cévními mozkovými příhodami, aby se zjistilo, zda hrají roli aktivované krevní destičky a trombóza, a pokud ano, u jaké části pacientů k tomu dochází a zda existují nějaké dominantní související klinické rysy.