Tromboembolismens oprindelse og rolle i patogenesen af ​​iskæmisk slagtilfælde (TORPIS)

Slagtilfælde er fortsat den næststørste dødsårsag og den hyppigste årsag til afhængighed hos voksne på verdensplan. Størstedelen af ​​slagtilfælde (80 %) skyldes cerebral iskæmi med en minoritet forårsaget af subaraknoidal (5 %) eller intracerebral (15 %) blødning.

Nogle slagtilfældeklassificeringssystemer er baseret på den formodede mekanisme, såsom Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST), Causative Classification System (CCS) og klassifikationerne Atherosclerosis Small Vessel Disease Cardiac Source Other cause Dissection (ASCOD). Disse systemer tildeler individuelle patienter kardioemboliske, aterotromboemboliske, lacunariske (på grund af iboende sygdom i de cerebrale perforerende arterioler), andre eller usikre årsager til slagtilfælde. Imidlertid forbliver en betydelig del af patienterne (op til 25 %) i kategorien 'ubestemte', fordi de har flere potentielle overlappende årsager, er ufuldstændigt undersøgt eller er 'kryptogene', hvor ingen årsag er blevet identificeret.

Kryptogent slagtilfælde:

Kryptogent slagtilfælde kan have en embolisk oprindelse, understøttet af et mønster af hjerneinfarkt, der typisk ses hos patienter med en bestemt embolisk kilde: hovedsageligt kortikalt og påvirker flere vaskulære territorier. I en systematisk gennemgang var 1 ud af 6 iskæmiske slagtilfælde kryptogene (~17 %; område 9 til 25%), og i Oxford Vascular Study af 2555 patienter med et første iskæmisk slagtilfælde var 1 ud af 3 kryptogene. Desværre har disse patienter en høj risiko for tilbagevendende iskæmisk slagtilfælde (~25% efter 5 år), som er sammenlignelig med dem med kendte årsager til slagtilfælde, hvilket indikerer behovet for bedre forståelse og behandling af kryptogent slagtilfælde. To store randomiserede kontrollerede undersøgelser sammenlignede direkte orale antikoagulerende behandlinger med aspirin for at forhindre tilbagefald af slagtilfælde hos patienter med kortikale kryptogene slagtilfælde, hvor man testede hypotesen om, at mange af disse slagtilfælde skyldtes en uidentificeret kardioembolisk kilde (især paroxysmal atrieflimren). Imidlertid var antikoagulerende terapier ikke overlegne i forhold til aspirin til at forhindre tilbagevendende slagtilfælde og medførte en øget risiko for blødning. Således forbliver den optimale forebyggende strategi hos patienter med kryptogent slagtilfælde åben for yderligere udforskning og kræver sandsynligvis bedre patientstratificering (dvs. udvælgelse af dem med okkult tromboemboli) og forståelse af dens patogenese.

Lacunar slagtilfælde:

Ud over den usikkerhed, der eksisterer omkring årsager og håndtering af kryptogent slagtilfælde, er ætiologien og den bedste behandling stadig dårligt forstået i en anden almindelig og vigtig undertype af slagtilfælde, lakunart slagtilfælde. Lacunar slagtilfælde tegner sig for 25 % af alle iskæmiske slagtilfælde og de fleste hæmoragiske slagtilfælde hos patienter over 65 år, men forståelsen af ​​dets patofysiologi er fortsat begrænset. Epidemiologiske undersøgelser indikerer, at emboli er ualmindeligt ved lakunarisk iskæmisk slagtilfælde. Selvom det er fysisk muligt for emboli at trænge ind i de lenticulostriate arterier, tyder laboratorieundersøgelser på, at dette er sjældent. Nogle større lakunære infarkter i de basale ganglier kan skyldes ateromatøs okklusion af en lenticulostriate arterie eller en embolus, der kommer ind i en lenticulostriate arterie fra den midterste cerebrale arterie. I de få undersøgelser, hvor der aktivt blev søgt efter emboliske kilder, var procentdelen af ​​patienter med lakunart slagtilfælde og en kilde til emboli kun 11 %. Definitioner af kryptogene slagtilfælde udelukker nogle gange patienter med hjernebilleddannelse, der viser lakunære (små subkortikale) infarkter, men det betyder, at emboliske kilder kan gå glip af på grund af formodede ikke-emboliske årsager til lakunart slagtilfælde. I betragtning af, at håndteringen af ​​kardioembolisk slagtilfælde er helt anderledes end for atherotromboembolisk slagtilfælde, og at den indre sygdom i små kar ser ud til at have behov for en alternativ behandlingsstrategi, er der et presserende udækket klinisk behov for at bestemme den faktiske underliggende årsag til et iskæmisk slagtilfælde hos mange patienter.

Bestemmelse af slagtilfælde ætiologi og behandling:

Mekanismerne bag iskæmisk slagtilfælde kan opdeles i kardio-embolisk (herunder paradoksal emboli, såsom dybe venetromboser, der krydser patent foramen ovale), arterie-til-arterie aterotrombotisk emboli, ekstra- eller intrakraniel storarterie-åreforkalkning med akut okklusion, iboende småkarsygdom (lacunar) og arteriel betændelse.

Efter akut slagtilfælde gennemgår patienter diagnostisk hjernebilleddannelse med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). CT- eller MR-angiografi kan identificere et punkt med middel til stor arteriel obstruktion eller ateromatøs ipsilateral carotisstenose som en sandsynlig kilde til emboli, men de er almindeligvis ude af stand til at vise små embolier eller direkte visualisere tromboembolens oprindelse. Patienterne vil også gennemgå kliniske undersøgelser for at identificere potentielle årsager til slagtilfælde, herunder blodtryksmåling, klinisk biokemi, elektrokardiogram, ekkokardiografi og billeddannelse af carotis og vertebral arterie for at identificere behandlelig symptomatisk carotisstenose eller andre patologier såsom dissektion, normalt med Doppler ultralyd, CT eller MR-angiografi eller langvarig elektrokardiogrammonitorering. Hos yngre patienter (

Positron emissionstomografi og computertomografi:

Positron emissionstomografi kombineret med CT (PET-CT) fusionerer anatomisk med funktionel billeddannelse, som kan skræddersyes til en specifik sygdomsproces afhængig af hvilken radiotracer der anvendes. For nylig har efterforskerne brugt sporstoffet 18F-natriumfluorid til at studere mikroforkalkning i en række hjerte-kar-sygdomsprocesser, hvilket med succes fremhæver sygdomsaktivitet i kranspulsåren plak, halspulsåren plak, abdominale aorta aneurismer og calcific aorta stenose. Sådanne teknikker kan imidlertid anvendes på andre patofysiologiske processer afhængigt af radiotracerens egenskaber. Den store styrke ved PET er dens udsøgte følsomhed og evne til at detektere selv små områder med sygdomsaktivitet.

Blodpladebiologi og 18F-GP1:

Aktiveringen og aflejringen af ​​blodplader er væsentlige bidragydere til human trombedannelse, især i den arterielle cirkulation. Glykoprotein IIb/IIIa-receptoren udtrykkes på aktiverede blodplader og er nøglen i fibrintværbindingsprocessen for blodpladeaggregering. Det er også målet for trombocythæmmende behandling, der anvendes i rutinemæssig klinisk praksis til højrisiko perkutan koronar intervention. Trombesporeren, 18F-GP1, er et derivat af elarofiban og har en høj og specifik bindingsaffinitet for den aktiverede glycoprotein IIb/IIIa-receptor. I undersøgelser af Cynomolgus-aber binder 18F-GP1 til akutte venøse og arterielle tromber. Det har for nylig gennemgået indledende humane kliniske undersøgelser, der bekræfter, at det er en meget følsom metode til at identificere in vivo arteriel og venøs trombose. Forskerne har foretaget foreløbige undersøgelser ved hjælp af 18F-GP1 og har vist, at det har fremragende in vivo-bindingsegenskaber, som muliggør påvisning af intravaskulær trombose under en række tilstande, herunder venstre ventrikulær trombose efter myokardieinfarkt, pulmonal tromboemboli, dyb venetrombose og koronar trombose.

Studiemål:

Formålet med dette projekt er at fastslå bidraget fra aktiverede blodplader til mekanismen af ​​forskellige underkategorier af iskæmisk slagtilfælde. Forskerne vil fastslå hyppigheden og fordelingen af ​​aktiverede blodplader i tromboembolier hos patienter med iskæmisk slagtilfælde, herunder dem med kryptogent slagtilfælde og lakunart slagtilfælde. Dette vil informere patofysiologien og mekanismen for slagtilfældeundertyper og etablere kilder og oprindelsen til blodpladeaktivering.

Forskningshypotese:

Hos patienter med iskæmisk slagtilfælde antager efterforskerne, at ikke-invasiv 18F-GP1 billeddannelse vil:

1. Identificer oprindelsen og bidraget af aktiverede blodplader til tromboembolisme hos patienter med iskæmisk slagtilfælde.
2. Etabler hyppigheden og fordelingen af ​​aktiverede blodplader i undertyper af iskæmiske slagtilfælde.
3. Har potentiale til at påvirke behandlingen af ​​patienter med slagtilfælde.

Begrundelse for undersøgelse:

1. Oprindelse og kilde til tromboembolisme: Indtil nu har nogle teknikker og kliniske vurderinger antaget antagelser om kilden til tromboembolier. Desuden har en vigtig del af patienterne ingen klar kilde til emboli eller årsag til deres slagtilfælde. For eksempel antages slagtilfælde, der opstår hos patienter i atrieflimren, ofte at have trombe fra atrieflimret eller en klap. Det er dog uvist, om dette er situationen i alle tilfælde, og hvad er bidraget fra aktiverede blodplader til tromboemboliske hændelser.
2. Cerebrovaskulær trombose ved kryptogene og lakunære slagtilfælde: I en betydelig procentdel af akutte slagtilfælde er der reel usikkerhed med hensyn til tilstedeværelsen eller bidraget af aktiverede blodplader og trombose til hjerneinfarkt. Dette er tilfældet for patienter med kryptogent slagtilfælde og især for lakunart slagtilfælde. Der er faktisk debat om bidraget af aktiverede blodplader og embolisk eller in situ trombe (sidstnævnte kan være en endestadiehændelse på et beskadiget arteriolært endotel) til lakunære slagtilfælde, og dette har været svært at løse på grund af vanskelighederne med at visualisere aktiverede blodplader og trombe på flere steder med nuværende ikke-invasive billedteknikker. Denne undersøgelse vil vurdere patienter med kryptogene og lakunære slagtilfælde for at fastslå, om aktiverede blodplader og trombose spiller en rolle, og i så fald, i hvilken andel af patienterne dette forekommer, og om der er nogen dominerende associerede kliniske træk.