多嚢胞性卵巣症候群 (REFUEL PCOS) の女性における筋肉エネルギー代謝におけるアンドロゲン過剰の役割研究 2 (REFUEL PCOS)

バックグラウンド：

多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) は、全女性の 10 ～ 13% に影響を与える生涯にわたる代謝障害であり、2020 年に米国で年間 80 億ドルと推定される主要な医療および経済的負担に関連しています。 伝統的に生殖障害のみと考えられていましたが、PCOS が女性のライフコース全体にわたって深刻な代謝的健康への影響に関連していることがますます明らかになっています. 2 型糖尿病 (T2DM)、非アルコール性脂肪肝疾患、および心血管疾患 (CVD) 発生率の増加の新たな証拠の 2 倍のリスクがあります。 PCOS の女性の代謝リスクを軽減または治療するための疾患固有の治療法はありません。 これは、PCOS患者擁護グループの間で優先事項として一貫して強調されています.

アンドロゲン過剰は PCOS の主要な特徴であり、循環アンドロゲン負荷は代謝合併症と密接に相関しています。 PCOS の女性では、代謝機能不全を発症するリスクが単純肥満よりも高く、アンドロゲン過剰が重要な役割を果たしていることが示唆されます。ただし、このプロセスにおけるアンドロゲンの明確なメカニズムの役割はまだ解明されていません。 アンドロゲンの過剰は、代謝的に有害な内臓脂肪の蓄積と関連しており、循環テストステロンレベルは、T2DM および NAFLD のリスクと直接相関しています。 筋肉は、ミトコンドリアで ATP を生成するための脂肪酸の酸化だけでなく、グルコースの取り込みや酸化などのプロセスを通じてエネルギー代謝において中心的な役割を果たす重要な代謝標的組織です。 最近の機構データは、アンドロゲン過剰が、代謝とエネルギーバランスに関連する骨格筋遺伝子の転写プロファイルの変化に関連していることを示しています。 したがって、骨格筋は、PCOS におけるアンドロゲン過剰、エネルギー代謝の障害、および代謝性疾患のリスクの間のクロストークの重要な部位を表している可能性があります。

骨格筋のグルコース取り込みの欠陥は、PCOS におけるインスリン抵抗性の病因における重要な初期段階であり、明らかな 2 型糖尿病への進行の早期予測因子です。 骨格筋における遊離脂肪酸のミトコンドリア酸化障害および酸化的リン酸化などの骨格筋ミトコンドリア機能のその他の障害は、T2DM などの代謝性疾患の病因にますます関与しています。 骨格筋のミトコンドリア機能の異常は、PCOS の女性を対象とした小規模研究でも確認されており、脂肪酸酸化の障害、体重増加、糖尿病リスクの増加と関連していました。

骨格筋のエネルギーバランスにおけるアンドロゲンを介した障害が、PCOS の女性の代謝性疾患の病因に大きな役割を果たしているという仮説を立てています。

研究の説明:

2回の研究訪問で最先端の代謝表現型ツールを利用して仮説をテストすることを提案します。 薬理学的アンドロゲン受容体ブロケードの前後に、PCOSの女性の全身脂肪酸酸化、筋肉プロテオミクス、および標的および非標的メタボロミクスを調べます。 さらに、エクスビボ筋肉生検のサブセットは、骨格筋のミトコンドリアの形態と機能を測定するための in vitro 実験を受けます。

研究訪問1の後、募集されたすべての参加者は、50mgの経口アンドロゲン受容体拮抗薬（ビカルタミド）を受け取り、薬理学的AR遮断をもたらした後、繰り返し評価のために同一の研究訪問を行います。