Il ruolo dell'eccesso di androgeni nel metabolismo energetico muscolare nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico (REFUEL PCOS) studio 2 (REFUEL PCOS)

Sfondo:

La sindrome dell'ovaio policistico (PCOS) è una malattia metabolica permanente che colpisce il 10-13% di tutte le donne ed è associata a un importante onere sanitario ed economico, stimato in 8 miliardi di dollari all'anno negli Stati Uniti nel 2020. Tradizionalmente considerato solo un disturbo riproduttivo, è ora sempre più chiaro che la PCOS è associata a gravi conseguenze sulla salute metabolica durante l'intero corso della vita delle donne. Esiste un rischio raddoppiato di diabete mellito di tipo 2 (T2DM), steatosi epatica non alcolica e prove emergenti di un aumento dell'incidenza di malattie cardiovascolari (CVD). Non esistono terapie specifiche per la malattia per mitigare o trattare il rischio metabolico nelle donne con PCOS. Questo è costantemente evidenziato come la preoccupazione prioritaria tra i gruppi di difesa dei pazienti con PCOS.

L'eccesso di androgeni è una caratteristica cardinale della PCOS e il carico di androgeni circolanti è strettamente correlato alle complicanze metaboliche. Nelle donne con PCOS, il rischio di sviluppare una disfunzione metabolica è superiore a quello conferito dalla semplice obesità, suggerendo che l'eccesso di androgeni è un fattore chiave; tuttavia, resta da chiarire un ruolo meccanicistico distinto per gli androgeni in questo processo. L'eccesso di androgeni è associato all'accumulo di grasso viscerale metabolicamente deleterio e i livelli di testosterone circolante sono direttamente correlati al rischio di T2DM e NAFLD. Il muscolo è un tessuto bersaglio metabolico critico che svolge un ruolo centrale nel metabolismo energetico attraverso processi come l'assorbimento e l'ossidazione del glucosio, nonché l'ossidazione degli acidi grassi per generare ATP nei mitocondri. Recenti dati meccanicistici hanno dimostrato che l'eccesso di androgeni è associato a cambiamenti nel profilo trascrizionale dei geni del muscolo scheletrico legati al metabolismo e al bilancio energetico. Pertanto, è probabile che il muscolo scheletrico rappresenti un importante sito di diafonia tra eccesso di androgeni, disturbi del metabolismo energetico e rischio di malattia metabolica nella PCOS.

L'assorbimento difettoso del glucosio da parte del muscolo scheletrico è un primo passo fondamentale nella patogenesi dell'insulino-resistenza nella PCOS e un predittore precoce della progressione verso il diabete mellito di tipo 2 conclamato. L'alterata ossidazione mitocondriale degli acidi grassi liberi nel muscolo scheletrico e altri disturbi nella funzione mitocondriale del muscolo scheletrico, come la fosforilazione ossidativa, sono sempre più implicati nella patogenesi della malattia metabolica come il T2DM. Anomalie nella funzione mitocondriale del muscolo scheletrico sono state identificate anche in studi su piccola scala in donne con PCOS e sono state associate a ridotta ossidazione degli acidi grassi, aumento di peso e aumento del rischio di diabete.

Ipotizziamo che i disturbi mediati dagli androgeni nel bilancio energetico del muscolo scheletrico svolgano un ruolo importante nella patogenesi della malattia metabolica nelle donne con PCOS.

Descrizione dello studio:

Proponiamo di testare la nostra ipotesi utilizzando strumenti di fenotipizzazione metabolica all'avanguardia in due visite di studio. Esamineremo l'ossidazione sistemica degli acidi grassi, la proteomica muscolare e la metabolomica mirata e non mirata nelle donne con PCOS prima e dopo il blocco farmacologico del recettore degli androgeni. Inoltre, un sottoinsieme di biopsie muscolari ex vivo sarà sottoposto a esperimenti in vitro per misurare la morfologia e la funzione mitocondriale del muscolo scheletrico.

Dopo la visita di studio 1, tutti i partecipanti reclutati riceveranno 50 mg di un antagonista del recettore degli androgeni orale (bicalutamide), con conseguente blocco farmacologico dell'AR, prima di intraprendere una visita di studio identica per la valutazione ripetuta.