Androgenoverskuds rolle i muskelenergimetabolisme hos kvinder med polycystisk ovariesyndrom (REFUEL PCOS) Studie 2 (REFUEL PCOS)

Baggrund:

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er en livslang metabolisk lidelse, der påvirker 10-13% af alle kvinder og er forbundet med store sundhedsmæssige og økonomiske byrder, anslået til 8 milliarder dollars årligt i USA i 2020. Traditionelt betragtet som kun en reproduktiv lidelse, er det nu mere og mere klart, at PCOS er forbundet med alvorlige metaboliske sundhedsmæssige konsekvenser på tværs af kvinders hele livsforløb. Der er en dobbelt øget risiko for type 2-diabetes mellitus (T2DM), ikke-alkoholisk fedtleversygdom og nye tegn på øget forekomst af hjerte-kar-sygdomme (CVD). Der er ingen sygdomsspecifikke behandlinger til at mindske eller behandle metabolisk risiko hos kvinder med PCOS. Dette fremhæves konsekvent som den prioriterede bekymring blandt PCOS-patientgrupper.

Androgenoverskud er et kardinaltræk ved PCOS, og cirkulerende androgenbelastning er tæt korreleret med metaboliske komplikationer. Hos kvinder med PCOS er risikoen for at udvikle metabolisk dysfunktion højere end risikoen ved simpel fedme, hvilket tyder på, at androgenoverskud er en nøglespiller; dog mangler en tydelig mekanistisk rolle for androgener i denne proces at blive belyst. Androgenoverskud er forbundet med metabolisk skadelig visceral fedtophobning, og cirkulerende testosteronniveauer korrelerer direkte med risikoen for T2DM og NAFLD. Muskler er et kritisk metabolisk målvæv, der spiller en central rolle i energimetabolismen gennem processer som glucoseoptagelse og oxidation, samt oxidation af fedtsyrer for at generere ATP i mitokondrierne. Nylige mekanistiske data har vist, at androgenoverskud er forbundet med ændringer i transkriptionsprofilen af ​​skeletmuskelgener forbundet med metabolisme og energibalance. Derfor vil skeletmuskulaturen sandsynligvis repræsentere et vigtigt sted for krydstale mellem androgenoverskud, forstyrrelser i energimetabolismen og risikoen for metabolisk sygdom ved PCOS.

Defekt skeletmuskulaturglukoseoptagelse er et vigtigt tidligt trin i patogenesen af ​​insulinresistens ved PCOS og en tidlig forudsigelse for progression til åbenlys type 2-diabetes mellitus. Nedsat mitokondriel oxidation af frie fedtsyrer i skeletmuskulaturen og andre forstyrrelser i skeletmuskulaturens mitokondrielle funktion, såsom oxidativ fosforylering, er i stigende grad impliceret i patogenesen af ​​metaboliske sygdomme såsom T2DM. Abnormiteter i skeletmuskulaturens mitokondriefunktion er også blevet identificeret i små undersøgelser hos kvinder med PCOS og var forbundet med nedsat fedtsyreoxidation, vægtøgning og øget risiko for diabetes.

Vi antager, at androgenmedierede forstyrrelser i skeletmuskulaturens energibalance spiller en stor rolle i patogenesen af ​​metabolisk sygdom hos kvinder med PCOS.

Studiebeskrivelse:

Vi foreslår at teste vores hypotese ved at bruge state-of-the-art værktøjer til metabolisk fænotyping i to studiebesøg. Vi vil undersøge systemisk fedtsyreoxidation, muskelproteomik og målrettet og ikke-målrettet metabolomik hos kvinder med PCOS før og efter farmakologisk androgenreceptorblokade. Derudover vil en undergruppe af ex vivo muskelbiopsier gennemgå in vitro eksperimenter for at måle skeletmuskulaturens mitokondrielle morfologi og funktion.

Efter studiebesøg 1 vil alle rekrutterede deltagere modtage 50 mg af en oral androgenreceptorantagonist (bicalutamid), hvilket resulterer i farmakologisk AR-blokade, før de foretager et identisk studiebesøg til gentagen vurdering.