El papel del exceso de andrógenos en el metabolismo energético muscular en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (REFUEL PCOS) Estudio 2 (REFUEL PCOS)

Fondo:

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es un trastorno metabólico de por vida que afecta al 10-13 % de todas las mujeres y está asociado con una gran carga económica y de atención médica, estimada en $ 8 mil millones anuales en los EE. UU. en 2020. Tradicionalmente considerado solo un trastorno reproductivo, ahora está cada vez más claro que el SOP está asociado con graves consecuencias metabólicas para la salud a lo largo de todo el curso de la vida de las mujeres. Existe un riesgo dos veces mayor de diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), enfermedad del hígado graso no alcohólico y evidencia emergente de una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares (ECV). No existen terapias específicas de la enfermedad para mitigar o tratar el riesgo metabólico en mujeres con SOP. Esto se destaca constantemente como la preocupación prioritaria entre los grupos de defensa de pacientes con SOP.

El exceso de andrógenos es una característica cardinal del síndrome de ovario poliquístico y la carga de andrógenos circulantes está estrechamente relacionada con las complicaciones metabólicas. En mujeres con SOP, el riesgo de desarrollar disfunción metabólica es superior al que confiere la simple obesidad, lo que sugiere que el exceso de andrógenos es un factor clave; sin embargo, queda por dilucidar un papel mecanicista distintivo de los andrógenos en este proceso. El exceso de andrógenos se asocia con la acumulación de grasa visceral metabólicamente perjudicial y los niveles de testosterona circulante se correlacionan directamente con el riesgo de T2DM y NAFLD. El músculo es un tejido objetivo metabólico crítico que desempeña un papel central en el metabolismo energético a través de procesos como la captación y oxidación de glucosa, así como la oxidación de ácidos grasos para generar ATP en la mitocondria. Datos mecanísticos recientes han demostrado que el exceso de andrógenos está asociado con cambios en el perfil transcripcional de los genes del músculo esquelético relacionados con el metabolismo y el balance energético. Por lo tanto, es probable que el músculo esquelético represente un sitio importante de interferencia entre el exceso de andrógenos, las alteraciones en el metabolismo energético y el riesgo de enfermedad metabólica en el síndrome de ovario poliquístico.

La captación defectuosa de glucosa en el músculo esquelético es un paso temprano clave en la patogenia de la resistencia a la insulina en el SOP y un predictor temprano de progresión a diabetes mellitus tipo 2 manifiesta. La oxidación mitocondrial alterada de ácidos grasos libres en el músculo esquelético y otras alteraciones en la función mitocondrial del músculo esquelético, como la fosforilación oxidativa, están cada vez más implicadas en la patogenia de enfermedades metabólicas como la DM2. También se identificaron anomalías en la función mitocondrial del músculo esquelético en estudios a pequeña escala en mujeres con SOP y se asociaron con una oxidación deficiente de ácidos grasos, aumento de peso y un mayor riesgo de diabetes.

Nuestra hipótesis es que las alteraciones en el equilibrio energético del músculo esquelético mediadas por andrógenos juegan un papel importante en la patogenia de la enfermedad metabólica en mujeres con SOP.

Descripción del estudio:

Proponemos probar nuestra hipótesis utilizando herramientas de fenotipado metabólico de última generación en dos visitas de estudio. Examinaremos la oxidación sistémica de ácidos grasos, la proteómica muscular y la metabolómica dirigida y no dirigida en mujeres con SOP antes y después del bloqueo farmacológico del receptor de andrógenos. Además, un subconjunto de biopsias musculares ex vivo se someterá a experimentos in vitro para medir la morfología y función mitocondrial del músculo esquelético.

Después de la visita de estudio 1, todos los participantes reclutados recibirán 50 mg de un antagonista del receptor de andrógenos por vía oral (bicalutamida), lo que resultará en un bloqueo farmacológico de AR, antes de realizar una visita de estudio idéntica para repetir la evaluación.