Die Rolle des Androgenüberschusses im Muskelenergiestoffwechsel bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom (REFUEL PCOS) Studie 2 (REFUEL PCOS)

Hintergrund:

Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS) ist eine lebenslange Stoffwechselstörung, von der 10-13 % aller Frauen betroffen sind, und ist mit einer großen gesundheitlichen und wirtschaftlichen Belastung verbunden, die in den USA im Jahr 2020 auf 8 Milliarden US-Dollar jährlich geschätzt wird. Traditionell nur als Fortpflanzungsstörung betrachtet, wird jetzt immer deutlicher, dass PCOS mit schwerwiegenden metabolischen Gesundheitsfolgen über den gesamten Lebensverlauf von Frauen verbunden ist. Es besteht ein zweifach erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM), eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung und neue Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD). Es gibt keine krankheitsspezifischen Therapien zur Minderung oder Behandlung des metabolischen Risikos bei Frauen mit PCOS. Dies wird immer wieder als vorrangiges Anliegen der PCOS-Patientenvertretungen hervorgehoben.

Androgenüberschuss ist ein Kardinalmerkmal von PCOS, und die zirkulierende Androgenlast korreliert eng mit metabolischen Komplikationen. Bei Frauen mit PCOS ist das Risiko, eine Stoffwechselstörung zu entwickeln, höher als bei einfacher Fettleibigkeit, was darauf hindeutet, dass ein Androgenüberschuss eine Schlüsselrolle spielt; Eine bestimmte mechanistische Rolle für Androgene in diesem Prozess muss jedoch noch aufgeklärt werden. Ein Androgenüberschuss ist mit einer metabolisch schädlichen viszeralen Fettansammlung verbunden, und zirkulierende Testosteronspiegel korrelieren direkt mit dem Risiko von T2DM und NAFLD. Muskeln sind ein entscheidendes metabolisches Zielgewebe, das durch Prozesse wie Glukoseaufnahme und -oxidation sowie die Oxidation von Fettsäuren zur Erzeugung von ATP in den Mitochondrien eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel spielt. Neuere mechanistische Daten haben gezeigt, dass ein Androgenüberschuss mit Veränderungen im Transkriptionsprofil von Skelettmuskelgenen verbunden ist, die mit Stoffwechsel und Energiegleichgewicht in Verbindung stehen. Daher ist die Skelettmuskulatur wahrscheinlich ein wichtiger Ort der Wechselwirkung zwischen Androgenüberschuss, Störungen im Energiestoffwechsel und dem Risiko von Stoffwechselerkrankungen bei PCOS.

Eine fehlerhafte Aufnahme von Glukose in die Skelettmuskulatur ist ein wichtiger früher Schritt in der Pathogenese der Insulinresistenz bei PCOS und ein früher Prädiktor für das Fortschreiten zu manifestem Typ-2-Diabetes mellitus. Eine beeinträchtigte mitochondriale Oxidation freier Fettsäuren im Skelettmuskel und andere Störungen der mitochondrialen Funktion des Skelettmuskels, wie die oxidative Phosphorylierung, werden zunehmend in die Pathogenese von Stoffwechselerkrankungen wie T2DM verwickelt. Anomalien der mitochondrialen Skelettmuskelfunktion wurden auch in kleinen Studien bei Frauen mit PCOS identifiziert und waren mit einer beeinträchtigten Fettsäureoxidation, Gewichtszunahme und einem erhöhten Diabetesrisiko verbunden.

Wir vermuten, dass Androgen-vermittelte Störungen im Energiegleichgewicht der Skelettmuskulatur eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Stoffwechselerkrankungen bei Frauen mit PCOS spielen.

Studienbeschreibung:

Wir schlagen vor, unsere Hypothese unter Verwendung modernster metabolischer Phänotypisierungswerkzeuge in zwei Studienbesuchen zu testen. Wir werden die systemische Fettsäureoxidation, Muskelproteomik und gezielte und nicht-zielgerichtete Metabolomik bei Frauen mit PCOS vor und nach pharmakologischer Androgenrezeptorblockade untersuchen. Darüber hinaus wird eine Teilmenge von Ex-vivo-Muskelbiopsien In-vitro-Experimenten unterzogen, um die mitochondriale Morphologie und Funktion der Skelettmuskulatur zu messen.

Nach Studienbesuch 1 erhalten alle rekrutierten Teilnehmer 50 mg eines oralen Androgenrezeptorantagonisten (Bicalutamid), was zu einer pharmakologischen AR-Blockade führt, bevor sie einen identischen Studienbesuch zur Wiederholungsbewertung unternehmen.