Role nadbytku androgenů v metabolismu svalové energie u žen se syndromem polycystických ovarií (REFUEL PCOS) Studie 2 (REFUEL PCOS)

Pozadí:

Syndrom polycystických ovarií (PCOS) je celoživotní metabolická porucha postihující 10–13 % všech žen a je spojena s velkou zdravotní a ekonomickou zátěží, která se v USA v roce 2020 odhaduje na 8 miliard USD ročně. Tradičně považována pouze za reprodukční poruchu, nyní je stále jasnější, že PCOS je spojeno s vážnými metabolickými zdravotními důsledky v průběhu celého života žen. Existuje dvojnásobně zvýšené riziko diabetes mellitus 2. typu (T2DM), nealkoholické ztučnění jater a objevují se důkazy zvýšeného výskytu kardiovaskulárních onemocnění (CVD). Neexistují žádné pro onemocnění specifické terapie ke zmírnění nebo léčbě metabolického rizika u žen s PCOS. To je trvale zdůrazňováno jako prioritní problém mezi skupinami zastupujícími pacienty s PCOS.

Nadbytek androgenů je základním rysem PCOS a zátěž cirkulujících androgenů úzce koreluje s metabolickými komplikacemi. U žen s PCOS je riziko rozvoje metabolické dysfunkce vyšší než u prosté obezity, což naznačuje, že klíčovým hráčem je nadbytek androgenů; nicméně zbývá objasnit odlišnou mechanickou úlohu androgenů v tomto procesu. Nadbytek androgenů je spojen s metabolicky škodlivým hromaděním viscerálního tuku a hladiny cirkulujícího testosteronu přímo korelují s rizikem T2DM a NAFLD. Sval je kritická metabolická cílová tkáň, která hraje ústřední roli v energetickém metabolismu prostřednictvím procesů, jako je vychytávání glukózy a oxidace, stejně jako oxidace mastných kyselin za vzniku ATP v mitochondriích. Nedávná mechanistická data ukázala, že nadbytek androgenů je spojen se změnami v transkripčním profilu genů kosterního svalstva spojených s metabolismem a energetickou rovnováhou. Proto je pravděpodobné, že kosterní svalstvo představuje důležité místo přeslechů mezi nadbytkem androgenů, poruchami energetického metabolismu a rizikem metabolického onemocnění u PCOS.

Defektní vychytávání glukózy kosterním svalstvem je klíčovým raným krokem v patogenezi inzulinové rezistence u PCOS a časným prediktorem progrese do zjevného diabetes mellitus 2. typu. Zhoršená mitochondriální oxidace volných mastných kyselin v kosterním svalu a další poruchy mitochondriální funkce kosterního svalu, jako je oxidativní fosforylace, se stále více podílejí na patogenezi metabolického onemocnění, jako je T2DM. Abnormality mitochondriální funkce kosterního svalstva byly také identifikovány v malých studiích u žen s PCOS a byly spojeny se zhoršenou oxidací mastných kyselin, nárůstem hmotnosti a zvýšeným rizikem diabetu.

Předpokládáme, že androgeny zprostředkované poruchy energetické rovnováhy kosterního svalstva hrají hlavní roli v patogenezi metabolického onemocnění u žen s PCOS.

Popis studia:

Navrhujeme otestovat naši hypotézu s využitím nejmodernějších nástrojů metabolické fenotypizace ve dvou studijních návštěvách. Budeme vyšetřovat systémovou oxidaci mastných kyselin, svalovou proteomiku a cílenou a necílenou metabolomiku u žen s PCOS před a po farmakologické blokádě androgenních receptorů. Kromě toho podskupina ex vivo svalových biopsií podstoupí in vitro experimenty pro měření mitochondriální morfologie a funkce kosterního svalstva.

Po studijní návštěvě 1 dostanou všichni vybraní účastníci 50 mg perorálního antagonisty androgenního receptoru (bikalutamid), což vede k farmakologické blokádě AR, před provedením stejné studijní návštěvy pro opakované hodnocení.